Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia en la población general de Europa oscila entre 1/256.000-67.000 en la población adulta, y la prevalencia estimada al nacimiento en Suecia es 1/202.000.

La enfermedad suele debutar durante la adolescencia o la edad adulta temprana con epilepsia mioclónica, en ocasiones asociada a sordera neurosensorial, atrofia óptica, talla baja o neuropatía periférica. Algunos casos se han asociado con lipomatosis, miocardiopatía, retinopatía pigmentaria, oftalmoparesia y/o signos piramidales. La enfermedad es progresiva con empeoramiento de la epilepsia y aparición de síntomas adicionales que incluyen ataxia, sordera, debilidad muscular y demencia. Las neuroimágenes en la RM cerebral pueden mostrar atrofia cortical, atrofia cerebelosa, calcificaciones de los ganglios basales y leucodistrofia. Las manifestaciones clínicas pueden variar mucho entre pacientes de una misma familia y entre familias.

El síndrome MERRF está causado por mutaciones en el ADN mitocondrial. Más del 80% de los pacientes con síndrome MERRF portan la mutación m.8344A>G en el gen del ARN de transferencia de lisina (tRNA Lys) (MTTK). También se han descrito mutaciones en otros genes de transferencia del ARN o en el gen MTND5 que podrían estar asociados con el síndrome de solapamiento MERRF/MELAS, en el que los pacientes también experimentan episodios similares a los de un accidente cerebrovascular.

El diagnóstico del síndrome MERRF se basa en la detección de un acúmulo anómalo de lactato en sangre o, más frecuentemente, en el líquido cefalorraquídeo o en la espectroscopía cerebral por RM, y en la biopsia muscular, que revela la presencia de fibras musculares negativas para citocromo C oxidasa y fibras rojas rasgadas. El análisis bioquímico del músculo suele evidenciar una deficiencia de citocromo c oxidasa o un defecto combinado de la cadena respiratoria. Las pruebas genéticas generalmente ponen de manifiesto una variante heteroplásmica (coexistencia de la forma mutante con una población residual de la forma nativa) del ADN mitocondrial. La proporción de la forma mutante puede diferir considerablemente entre tejidos. Sin embargo, en el síndrome MERRF, esta proporción suele ser muy alta (más del 90%) en todos los tejidos y, por lo tanto, la mutación puede investigarse fácilmente en sangre.

El diagnóstico diferencial comprende otros síndromes caracterizados por epilepsia mioclónica progresiva y ataxia, como la enfermedad de Unverricht-Lundborg, la enfermedad de Lafora, la lipofuscinosis ceroide neuronal y la sialidosis.

La posibilidad de que los distintos tejidos presenten proporciones heterogéneas de la mutación dificulta teóricamente el diagnóstico prenatal.

La heteroplasmia dificulta mucho el consejo genético en el síndrome MERRF. Las mutaciones del ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna. Un varón afecto no puede transmitir la enfermedad. La mutación se trasmite por línea materna pero su proporción es impredecible. Aunque una proporción mayor de la mutación en sangre materna resulta en un riesgo más elevado de tener descendencia con fenotipo grave, hay muchos ejemplos de segregación extrema de la mutación de madre a hijo que impiden una orientación genética adecuada a nivel individual.

Al igual que con otras encefalomiopatías mitocondriales, no existe un tratamiento específico para el síndrome MERRF. Las crisis pueden tratarse con terapia anticonvulsivante convencional, pero se debe evitar el ácido valpórico (principalmente si la epilepsia mitocondrial es debida a una variante patogénica del gen POLG) o administrarlo con precaución. En ausencia de ensayos clínicos adecuados, es difícil evaluar el efecto del tratamiento de apoyo propuesto, como la coenzima Q10 y su análogo la idebenona, carnitina, etc.

El pronóstico general para los pacientes con síndrome MERRF es desfavorable debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad. Sin embargo, la gravedad varía mucho y algunos pacientes, principalmente aquellos con síntomas de presentación sin afectación cerebral, pueden tener una supervivencia prolongada con una discapacidad relativamente moderada.

Última actualización: enero 2023 - Revisores expertos: Pr Michelangelo MANCUSO | EURO-NMD*

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