Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

WHIM-syndroom is extreem zeldzaam, met tot op heden 65 gerapporteerde gevallen wereldwijd. De incidentie in Frankrijk tussen 1990 en 2006 werd geschat op minder dan 1/4.000.000 geboortes.

WHIM-syndroom vertoont een heterogeen klinisch beeld. Het begint meestal in de vroege kindertijd met terugkerende bacteriële infecties waaronder faryngitis, sinusitis, otitis, meningitis en pneumonie, die goed reageren op antibiotica. De reactie op vaccinatie is pover; bij het meten van de titer van specifieke antilichamen wordt eerst een lage respons geobserveerd, gevolgd door het snel verdwijnen van specifieke antilichamen. Meer dan 80% van de patiënten ontwikkelt tegen de leeftijd van 30 jaar wijdverspreide HPV-geïnduceerde wratten die vaak moeilijk te behandelen zijn en doorgaans beginnen op de handen en voeten. 25% ontwikkelt anogenitale wratten die kunnen uitgroeien tot hardnekkige multifocale dysplastische HPV-geïnduceerde letsels en invasieve genitale kanker. Fallot-tetralogie (zie deze term) werd in ongeveer 1/4 van de gevallen gerapporteerd.

WHIM-syndroom wordt veroorzaakt door heterozygote winstmutaties in het CXCR4 gen (2q21) dat codeert voor een chemokine-receptor die tot expressie komt op het oppervlak van volgroeide leukocyten en tussenkomt in signaaltransductiewegen die het aanhechten en doelzoeken van beenmergcellen, myelopoiese en lymfopoiese controleren. Mutaties veroorzaken een verlengde activatie van de receptor die leidt tot retentie van neutrofielen en andere leukocyten in het beenmerg.

De diagnose is gebaseerd op evaluatie van klinische aanwijzingen met daarnaast de volgende laboratoriumbevindingen: tellingen van bloedcellen die meestal (behalve in geval van acute infectie) wijzen op neutropenie, lymfopenie, en monocytopenie resulterend in ernstige panleukopenie met normale niveaus van hemoglobine en bloedplaatjes; gehaltes van immunoglobulinen G, A en M in het serum die in bijna alle gevallen wijzen op milde hypogammaglobulinemie; en beenmergonderzoek dat myelokathexis aantoont. Genetische analyse van CXRC4 bevestigt de diagnose.

Differentiële diagnose van ziekten met myelokathexis omvat autosomaal dominante ernstige congenitale neutropenie, autosomaal recessieve ernstige congenitale neutropenie door G6PC3-deficiëntie, epidermodysplasia verruciformis, en monocytopenie met gevoeligheid voor infecties (zie deze termen).

Prenataal testen door vruchtwaterpunctie of vlokkentest is mogelijk in geval van familiegeschiedenis.

WHIM-syndroom wordt meestal als een autosomaal dominant kenmerk doorgegeven. Autosomaal recessieve of sporadische gevallen werden ook reeds beschreven.

De huidige behandeling is symptomatisch. Immunoglobuline vervangingstherapie en behandeling met antibiotica uit voorzorg kunnen infecties voorkomen. Behandeling met granulocyt-kolonie stimulerende factor (GCSF) kan ook aangewend worden. Standaardmethoden (cauterisatie, lasertherapie) of meer agressieve behandelingen (chirurgisch verwijderen, interferon, cidofovir, imiquimod) blijken meestal niet effectief voor het beheersen van HPV-geïnduceerde letsels. Een klinische studie met een CXCR4 antagonist (Plerixafor) is momenteel aan de gang in de VSA, en binnenkort ook in Europa. Case-reports suggereren dat HPV vaccin het voorkomen van HPV infectie zou kunnen beperken.

Individuen getroffen door WHIM kunnen een aanzienlijke volwassen leeftijd halen. De voornaamste risicofactoren omvatten hardnekkige multifocale dysplastische HPV-geïnduceerde letsels en invasieve genitale kanker, en leverfalen. Tegen de leeftijd van 40 jaar is het risico op kanker ongeveer 30%

Laatste update: oktober 2014 - Deskundige recensent(en): Dr. Jean DONADIEU