Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

El síndrome WHIM es extremadamente raro; hasta la fecha sólo se han registrado 65 casos en todo el mundo. La incidencia en Francia entre 1990 y 2006 se ha estimado en menos de 1/4.000.000 nacimientos.

El síndrome WHIM presenta un cuadro clínico heterogéneo. Por lo habitual, la aparición se produce en la primera infancia con infecciones bacterianas recurrentes que incluyen faringitis, sinusitis, otitis, meningitis y neumonía y que responden bien a los antibióticos. La respuesta a la vacunación es mala; cuando se mide mediante titulación de anticuerpos específicos se observa una respuesta inicial baja seguida de la rápida desaparición de dichos anticuerpos específicos. Más del 80% de los pacientes desarrolla, hacia los 30 años de edad, verrugas generalizadas inducidas por HPV que suelen ser difíciles de tratar y que suelen comenzar en las manos y los pies. El 25% desarrolla condiloma acuminado anogenital que puede derivar en lesiones displásicas multifocales e intratables inducidas por HPV y cáncer genital invasivo. En 1/4 de los casos aproximadamente se ha observado tetralogía de Fallot (véase este término).

El síndrome WHIM está causado por mutaciones heterocigóticas de ganancia de función en el gen CXCR4 (2q21) que codifica un receptor de quimiocinas que se expresa en los leucocitos maduros y que está implicado en las rutas de transducción de señal que controlan la adhesión y el asentamiento de las células de la médula ósea, la mielopoyesis y la linfopoyesis. Las mutaciones provocan la activación prolongada del receptor, que conduce a la retención de neutrófilos y otros leucocitos en la médula ósea.

El diagnóstico se basa en la evaluación de los signos clínicos en conjunción con los siguientes hallazgos de laboratorio: el recuento de células sanguineas normalmente muestra (excepto en el caso de infección aguda) neutropenia, linfopenia y monocitopenia que deriva en panleucopenia grave con niveles normales de hemoglobina y plaquetas; los niveles séricos de inmunoglobulinas G, A y M muestran ligera hipogammaglobulinemia en casi todos los casos; y los aspirados de médula ósea revelan mielocatexis. El análisis genético molecular de CXRC4 confirma el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial de las enfermedades que cursan con mielocatexis incluye la neutropenia congénita grave autosómica dominante, la neutropenia congénita grave autosómica recesiva causada por deficiencia en G6PC3, la epidermodisplasia verruciforme y la monocitopenia con susceptibilidad a infecciones (véanse estos términos).

Es posible realizar una prueba prenatal por amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas si existen antecedentes familiares.

El síndrome WHIM se suele transmitir como rasgo autosómico dominante, pero también se han descrito casos autosómicos recesivos o esporádicos.

Actualmente, el tratamiento es sintomático. La terapia sustitutiva con inmunoglobulinas y la profilaxis antibiótica pueden evitar infecciones. También se puede utilizar un tratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF). Tanto los métodos estándar (cauterización, terapia láser) como los más agresivos (eliminación quirúrgica, interferón, cidofovir, imiquimod) parecen resultar mayoritariamente ineficaces para el tratamiento de las lesiones inducidas por HPV. En la actualidad se está llevando a cabo un ensayo clínico con un antagonista del CXCR4 (Plerixaflor) en los EE. UU. que, en breve, se iniciará también en Europa. Los casos publicados sugieren que la vacuna contra el HPV puede limitar la incidencia de la infección.

Las personas afectadas por WHIM pueden llevar una vida relativamente normal en la edad adulta. Los principales factores de riesgo incluyen las lesiones displásicas multifocales intratables inducidas por HPV y el cáncer genital invasivo, así como la insuficiencia hepática. Hacia los 40 años de edad, el riesgo de desarrollar un cáncer es de cerca del 30%.

Última actualización: octubre 2014 - Revisores expertos: Dr Jean DONADIEU