Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Le syndrome WHIM (verrues - hypogammaglobulinémie - infections - myélokathexis) est extrêmement rare, 65 cas ayant été rapportés dans le monde à ce jour. Entre 1990 et 2006, l'incidence en France a été estimée à moins de 1/4 000 000 naissances.

Le tableau clinique du syndrome WHIM est hétérogène. La maladie se manifeste généralement dans la petite enfance par des infections bactériennes récurrentes (pharyngite, sinusite, otite, méningite et pneumonie) répondant bien aux antibiotiques. La réponse à la vaccination est faible ; lorsqu'elle est mesurée par le titre des anticorps spécifiques, on observe une réponse initiale faible suivie d'une disparition rapide d'anticorps spécifiques. Plus de 80 % des patients développent, avant l'âge de 30 ans, des verrues diffuses induites par le PVH, affectant généralement les mains et les pieds et souvent difficiles à traiter, et 25 % d'entre eux développent des condylomes acuminés anogénitaux qui peuvent évoluer vers des lésions dysplasiques multifocales intraitables induites par le PVH et vers un cancer génital invasif. La tétralogie de Fallot a été décrite dans environ 1/4 des cas.

Le syndrome WHIM est dû à des mutations hétérozygotes du gène CXCR4 (2q21) codant pour un récepteur de chimiokine exprimé sur les leucocytes matures et impliqué dans les voies de transduction du signal contrôlant l'adhérence et le homing des cellules de la moelle osseuse, la myélopoïèse et la lymphopoïèse. Les mutations provoquent une activation prolongée du récepteur, ce qui entraîne la rétention des neutrophiles et d'autres leucocytes dans la moelle osseuse.

Le diagnostic repose sur l'évaluation des signes cliniques, ainsi que sur les résultats de laboratoire suivants : numération formule sanguine montrant généralement (sauf en cas d'infection aiguë) une neutropénie, une lymphopénie et une monocytopénie entraînant une panleucopénie sévère, des taux d'hémoglobine et de plaquettes étant normaux ; taux d'immunoglobulines sériques G, A et M montrant une légère hypogammaglobulinémie dans presque tous les cas ; et aspiration de la moelle osseuse montrant un myélokathexis. L'analyse génétique de CXRC4 confirme le diagnostic.

Le diagnostic différentiel des maladies avec myélokathexis vise à écarter la neutropénie congénitale sévère autosomique dominante, la neutropénie congénitale sévère autosomique récessive par déficit en G6PC3, l'épidermodysplasie verruciforme et la monocytopénie avec susceptibilité aux infections.

Un test de dépistage prénatal par amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales est possible en cas d'antécédents familiaux.

Le syndrome WHIM est généralement transmis selon le mode autosomique dominant, mais des cas autosomiques récessifs ou sporadiques ont également été décrits.

A ce jour, le traitement est symptomatique. Un traitement de substitution par immunoglobulines et un traitement antibiotique prophylactique permettent de prévenir les infections. Le recours au traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) peut également être envisagé. Les méthodes standard (cautérisation, thérapie au laser) ou les traitements plus agressifs (ablation chirurgicale, interféron, cidofovir, imiquimod) semblent pour la plupart inefficaces pour la prise en charge des lésions induites par le PVH. Un essai clinique utilisant le plerixafor, un antagoniste du CXCR4, est actuellement en cours aux États-Unis et bientôt en Europe. Selon les cas rapportés, le vaccin contre le PVH permet de limiter l'apparition d'une infection par le PVH.

Les personnes atteintes de WHIM peuvent mener une vie relativement normale jusqu'à l'âge adulte. Les principaux facteurs de risque sont les lésions dysplasiques multifocales irréductibles induites par le PVH, le cancer génital invasif et l'insuffisance hépatique. À l'âge de 40 ans, le risque de cancer est d'environ 30 %.

Dernière mise à jour : octobre 2014 - Editeur(s) expert(s) : Dr Jean DONADIEU