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La prevalenza alla nascita è stimata in 1/42.400 nel Regno Unito (Scozia). Le femmine sono maggiormente colpite, con un rapporto femmine:maschi di 12:1.

La malattia esordisce con crisi epilettiche gravi nei primi sei mesi di vita (spesso nei primi tre mesi o persino nelle prime settimane), ipotonia, scarso contatto visivo e ritardo dello sviluppo neurocognitivo. L'insorgenza delle crisi epilettiche può essere preceduta da ipotonia grave, irritabilità, crisi di pianto, sonnolenza e difficoltà nella suzione. Di solito, le crisi epilettiche sono difficili da trattare, e comprendono gli spasmi epilettici, e le crisi miocloniche, toniche e tonico-cloniche. Inizialmente, l'EEG potrebbe non mostrare anomalie epilettiformi significative, ma nel tempo si evidenziano numerose scariche epilettiformi multifocali. Durante il decorso della malattia, è possibile osservare un periodo privo di crisi epilettiche, anche definito ''periodo della luna di miele''. L'esito neurologico è sfavorevole; la maggior parte dei pazienti non riesce a camminare e molti sono costretti sulla sedia a rotelle. Le strategie comunicative si riducono ad una comunicazione non verbale elementare. I pazienti non sviluppano l'autonomia necessaria a nutrirsi in maniera indipendente. La malattia si associa a dismorfismi facciali sfumati, che comprendono una fronte prominente/ampia, occhi infossati, filtro ben delimitato, labbro inferiore anteverso, talvolta associati a dita affusolate e alluce valgo. Sono comuni le stereotipie. Alcuni pazienti presentano scoliosi, compromissione della vista, anomalie gastrointestinali e disturbi del sonno. L'epilessia è resistente ai farmaci e persiste nella maggior parte dei pazienti.

La malattia è causata da mutazioni o delezioni nel gene della simil-chinasi ciclina-dipendente 5 (CDKL5, Xp22.13) che mappa sul cromosoma X. CDKL5 è una chinasi espressa per lo più nel cervello; il suo deficit causa alterazioni dello sviluppo neurologico.

La diagnosi viene ipotizzata nei pazienti con epilessia ad esordio precoce, grave ritardo dello sviluppo e scarsa risposta ai farmaci antiepilettici. Le analisi genetiche permettono di individuare le alterazioni di CDKL5, confermando la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con le encefalopatie epilettiche dello sviluppo (DEE) caratterizzate da crisi epilettiche ad esordio precoce, e con la sindrome di West. Nei pazienti con DEE e sindrome di West, si raccomanda l'analisi molecolare del gene CDKL5.

La trasmissione è legata all'X. Il rischio di ricorrenza nelle famiglie affette è basso, in quanto nella maggior parte dei pazienti le mutazioni patogenetiche insorgono de novo. Tuttavia, sono stati documentati casi di mosaicismo parentale.

Attualmente non esistono farmaci autorizzati per il trattamento specifico di questa malattia. La presa in carico è sintomatica e richiede un approccio multidisciplinare. Le crisi epilettiche vengono trattate con anticonvulsivanti e con la dieta chetogenica. Il trattamento non farmacologico comprende la fisioterapia, la terapia occupazionale, la correzione della vista e la logopedia.

L'aspettativa di vita non è nota in quanto la malattia è sottodiagnosticata negli adulti anche se sono stati documentati dei pazienti adulti. La prognosi è sfavorevole; i gravi deficit psicomotori e le crisi epilettiche non trattabili permangono nell'età adulta. I pazienti non raggiungono l'autonomia.

Ultimo aggiornamento: novembre 2019 - Revisore(i) esperto(i): Pr Helen CROSS | EpiCARE* - Pr Reetta KÄLVIÄINEN | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE* - Pr Nicola SPECCHIO | EpiCARE*

* Reti di riferimento europee