Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La maladie de Lafora est extrêmement rare, sa prévalence étant estimée à moins de 1/1 000 000 dans le monde. Les taux de prévalence sont les plus élevés dans les pays méditerranéens ainsi qu'en Afrique du Nord, au Moyen-Orient et dans certaines régions du sud de l'Inde.

La maladie se manifeste généralement à la fin de l'enfance ou à l'adolescence par des crises tonico-cloniques généralisées, des myoclonies et, souvent, par des crises occipitales focales accompagnées de symptômes visuels. Progressivement, les crises deviennent difficiles à traiter et s'aggravent, entraînant des épisodes d'état de mal épileptique. La myoclonie est une caractéristique essentielle qui peut se présenter sous forme de crises myocloniques, mais aussi de myoclonie déclenchée par le repos, par une action et par un stimulus, devenant quasi permanente dans les stades avancés de la maladie. L'ataxie aggrave le handicap moteur. Le déclin cognitif concerne tous les patients, se manifestant d'abord par des difficultés scolaires et évoluant vers la démence.

La maladie de Lafora est causée par des mutations bialléliques des gènes EPM2A ou NHLRC1 (également connu sous le nom d'EPM2B), codant respectivement pour les protéines laforine et maline, participant au métabolisme du glycogène. La perte de fonction de l'une ou l'autre de ces protéines entraîne l'accumulation, dans différents organes, d'agrégats insolubles de polyglucosan, appelés corps de Lafora. La neurodégénérescence et les manifestations cliniques sont principalement dues à l'accumulation des corps de Lafora dans le cerveau.

Aux premiers stades, l'électroencéphalogramme (EEG) présente un fond normal, avec des décharges épileptiformes occipitales généralisées et, souvent, focales, qui peuvent être activées par une stimulation photique. Avec le temps, l'EEG met en évidence un tracé de fond ralenti et une prévalence accrue d'anomalies épileptiformes, devenant abondantes ou quasi permanentes. L'IRM cérébrale est souvent normale ou met en évidence une atrophie cérébrale et cérébelleuse de différents degrés. Le TEP cérébral au FDG peut révéler des zones étendues de diminution du métabolisme du glucose qui peuvent être en corrélation avec la progression de la maladie. Les tests génétiques ciblés des gènes EPM2A et NHLRC1 constituent actuellement la norme de référence pour confirmer le diagnostic en cas de suspicion de la maladie. La biopsie de la peau ou d'autres tissus peut révéler la présence de corps de Lafora, mais comporte de nombreux faux négatifs et faux positifs.

Au stade de début, la maladie de Lafora peut faire évoquer une épilepsie myoclonique juvénile, dont l'évolution n'est pas progressive. Aux stades avancés de la maladie, le tableau clinique devient très caractéristique, ce qui facilite le diagnostic. Les cas atypiques à évolution lente peuvent être confondus avec la maladie d'Unverricht-Lundborg.

Un test prénatal est possible si le diagnostic a déjà été confirmé dans la famille par un test moléculaire.

Un conseil génétique est recommandé pour informer les parents que le mode de transmission est autosomique récessif. Lorsque les deux parents sont porteurs, à chaque grossesse l'enfant a un risque de 25 % de développer la maladie et un risque de 50 % d'être porteur. Les 25 % restants ne seront ni porteurs, ni atteints de la maladie.

Il n'existe actuellement aucun traitement pour la maladie de Lafora. Les médicaments antiépileptiques sont utilisés pour prendre en charge les crises convulsives et les myoclonies. Il est par ailleurs essentiel de fournir un soutien psychologique et social aux patients et à leurs familles. La metformine semble ralentir la progression de la maladie. Diverses thérapies étiologiques susceptibles de modifier l'évolution de la maladie de Lafora sont en cours de développement, notamment des thérapies géniques ou par oligonucléotides antisens et des conjugués anticorps-enzymes capables de décomposer les corps de Lafora.

La perte d'autonomie survient généralement à la fin de l'adolescence et le décès au début de l'âge adulte ; la moitié des patients perdent leur autonomie dans les 6 ans et décèdent dans les 11 ans suivant l'apparition de la maladie. Le décès survient souvent à la suite d'un état épileptique ou d'une pneumonie par aspiration et d'autres complications de la neurodégénérescence chronique. Le pronostic peut être impacté par certains variants génétiques donnant lieu à une forme plus lente ou plus rapide de la maladie.

Dernière mise à jour : octobre 2024 - Editeur(s) expert(s) : Pr Francesca BISULLI | EpiCARE* - Dr Ieva MICULE | EpiCARE* - Dr Lorenzo MUCCIOLI | EpiCARE* - Dr José SERRATOSA FERNÁNDEZ | EpiCARE*

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