Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence à la naissance à l'échelle mondiale est estimée à 1/250 000. Cependant, la fréquence autour de la Mer Baltique est plus élevée; la prévalence prédite à la naissance est de 1/120 000 en Pologne et 1/20 000 dans la région de Poméranie.

La plupart des patients manifestent un phénotype sévère qui apparait pendant la petite enfance, généralement entre la période néonatale et l'âge de 12 mois. La maladie se manifeste par une hypoglycémie hypocétosique, une acidose métabolique, une hypotonie, une atteinte hépatique avec une encéphalopathie hépatique, une cardiomyopathie et des arythmies. La présentation clinique est souvent précédée par un jeûne et/ou une maladie intercurrente, et se manifeste souvent par une hypoglycémie hypocétosique. Une neuropathie périphérique chronique et une rétinopathie pigmentaire se développent dans le temps chez beaucoup de patients survivants. Les présentations plus rares du DLCHAD sont un arrêt cardiaque brutal et une mort subite du nourrisson. Un syndrome HELLP survient souvent chez des femmes enceintes d'un foetus atteint du DLCHAD.

Le DLCHAD est dû à un déficit isolé en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue, qui est une enzyme du complexe de la protéine mitochondriale trifonctionnelle (MTP). La MTP est un hétéro-octamère constitué de quatre sous-unités alpha et de quatre sous-unités beta. Le DLCHAD est dû à des mutations dans le gène HADHA (2p23.3) qui code pour la sous-unité alpha de la MTP. La majorité des patients d'origine européenne atteints du DLCHAD sont homozygotes pour la mutation fréquente 1528G>C de la sous-unité alpha, qui se trouve au niveau du site catalytique du domaine LCHAD.

L'analyse des acides organiques urinaires montre une acidurie C6-C14 (hydroxy) dicarboxylique. Le dosage des acylcarnitines plasmatiques révèle une augmentation des espèces d'hydroxyacyl carnitine à chaine longue (C14-OH, C16-OH, C18-OH, et C18:1-OH). La confirmation du diagnostic se fait par analyse moléculaire du gène HADHA, qui démontre souvent une homozygotie pour la mutation 1528G>C. L'analyse enzymatique des fibroblastes ou lymphocytes en culture montre un déficit isolé en activité de la LCHAD. Le dépistage néonatal pour le DLCHAD est disponible en Autriche, en République tchèque, au Danemark, en Allemagne, en Hongrie, en Islande, aux Pays-Bas et au Portugal.

Le déficit en protéine mitochondriale trifonctionnelle (DMTP) est cliniquement impossible à distinguer du DLCHAD. Certains patients présentent une mort subite du nourrisson qui doit aussi être exclue.

Le diagnostic prénatal se fait par analyse moléculaire de la mutation(s) établie(s) chez la famille touchée et/ou par mesure de l'activité enzymatique dans des échantillons de villosités choriales.

Le DLCHAD se transmet sur le mode autosomique récessif et un conseil génétique est disponible.

Le traitement comprend une stricte adhésion à un régime alimentaire pauvre en graisse, avec une restriction de l'apport en acides gras à chaine longue et leur substitution par des acides gras à chaine moyenne. Le jeûne doit être évité. L'effort physique et l'exposition à des environnements extrêmes doivent être limités. Un régime d'urgence doit être disponible pour tous les patients, et une aide médicale doit être recherchée dès les premiers signes de décompensation. Le traitement est à vie.

Le pronostic pour les patients détectés cliniquement était généralement défavorable, mais grâce à la détection précoce et aux traitements actuels, il s'améliore, avec un nombre important des patients qui survivent jusqu'à l'âge adulte.

Dernière mise à jour : février 2014 - Editeur(s) expert(s) : Dr Simon OLPIN