Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die lysinurische Proteinintoleranz (LPI) kommt hauptsächlich in Japan und Finnland vor, wo die Prävalenz bei etwa 1/60.000 liegt. In der Literatur sind mehr als 200 Fälle beschrieben word

Die Stoffwechselstörung bei LPI führt zu einer erhöhten renalen Ausscheidung und einer verminderten Resorption von dibasischen Aminosäuren aus dem Darm sowie zu einer Orotsäureurie. Patienten, die von LPI betroffen sind, können Übelkeit und Erbrechen nach Proteinzufuhr, Durchfall, Gedeihstörungen, Hepatosplenomegalie, Knochenmarksanomalien, Osteopenie, Episoden von hyperammoniämischem Koma, veränderte Immunreaktion, Autoimmunmanifestationen, Zytopenien in Verbindung mit makrophagischem Aktivierungssyndrom, chronische Nierenerkrankung und Lungenbeteiligung (interstitielle Lungenerkrankung aufgrund von alveolärer Proteinose) aufweisen.

LPI resultiert aus einem gestörten Transport dibasischer Aminosäuren an der basolateralen Membran von Epithelzellen in Niere und Darm. Verantwortlich hierfür sind Funktionsvarianten des SLC7A7-Gens, das auf Chromosom 14q11.2 die Untereinheit eines kationischen Aminosäuretransporters kodiert. Bisher wurden 69 pathogene Varianten beschrieben, jedoch konnte bisher keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation festgestellt werden.

Die Diagnose erfordert Aminosäuretests in Plasma und Urin, wobei eine erhöhte Urinausscheidung und eine niedrige Plasmakonzentration von Lysin, Arginin und Ornithin auf eine positive Diagnose hindeuten, aber diese Anzeichen können im Laufe der Zeit variieren. Das makrophagische Aktivierungssyndrom ist ein konstanter Befund mit Hepatosplenomegalie, Hyperferritinämie und erhöhter LDH. Die Identifizierung biallelischer pathogener Varianten (durch Einzelgentests oder ein Multigen-Panel, je nach den klinischen Befunden) kann zur Bestätigung der Diagnose beitragen.

Zu den Differentialdiagnosen gehören andere Ursachen der Hyperammonämie, lysosomale Speicherkrankheiten, andere Ursachen des Makrophagenaktivierungssyndroms und einige Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist möglich, wenn die pathogene Variante zuvor bei einem Familienmitglied identifiziert wurde.

Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Akute hyperammonämische Manifestationen werden durch intravenöse Verabreichung von stickstoffbindenden Arzneimitteln, Dextrose-Infusion und/oder extra-renale Depuration gemäß den üblichen Leitlinien für das Management der Hyperammonämie behandelt. Aufgrund der HLH sollte die intravenöse Gabe von Lipiden vermieden werden. Die Langzeitbehandlung besteht in einer eiweißreduzierten Diät (1-1,5 g/kg/Tag bei Kindern und 0,5-0,8 g/kg/Tag bei Erwachsenen) und der Zufuhr von Citrullin (<100 mg/kg/Tag) sowie der Überwachung biochemischer Marker. Die Komplikation der pulmonalen alveolären Proteinose kann Berichten zufolge erfolgreich durch eine Ganzlungenlavage behandelt werden.

Die Prognose hängt von der frühzeitigen Erkennung der Krankheit, der Hyperammonämie und den pulmonalen Komplikationen ab. Die Lungenbeteiligung ist eine der Hauptursachen für einen beeinträchtigten klinischen Verlauf und einen tödlichen Ausgang. Im Erwachsenenalter kommt es häufig zu chronischem Nierenversagen, das eine Dialyse und später eine Nierentransplantation erforderlich machen kann. Die langfristigen Ergebnisse hängen auch mit dem unvorhersehbaren Risiko des Auftretens von Autoimmun- und/oder Dysimmunmanifestationen zusammen, die unabhängig von der Stoffwechseltherapie auftreten.

Aktualisiert am: Januar 2024 - Gutachter : Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr Manuel SCHIFF

* Europäische Referenznetzwerke