Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

L'intolérance aux protéines lysinuriques (IPDL) s'observe principalement au Japon et en Finlande, où la prévalence est d'environ 1/60 000. Plus de 200 cas ont été rapportés dans la littérature.

L'anomalie métabolique dans le cadre de l'IPDL entraîne une augmentation de l'excrétion rénale et une réduction de l'absorption intestinale des acides aminés dibasiques, ainsi qu'une acidurie orotique. Les patients atteints d'IPDL peuvent présenter des nausées et des vomissements après ingestion de protéines, des diarrhées, un retard de croissance, une hépatosplénomégalie, des anomalies de la moelle osseuse, une ostéopénie, des épisodes de coma hyperammoniémique, une altération de la réponse immunitaire, des manifestations auto-immunes, des cytopénies associées au syndrome d'activation macrophagique, une maladie rénale chronique et une atteinte pulmonaire (maladie pulmonaire interstitielle due à une protéinose alvéolaire).

La maladie est due à un trouble de transport des acides aminés dibasiques au niveau de la membrane basolatérale des cellules épithéliales du rein et de l'intestin. L'IPDL est causée par au moins 69 mutations affectant la fonction du gène codant pour solute carrier family 7A member 7 (SLC7A7) situé en 14q11.2, sans qu'aucune corrélation génotype-phénotype claire n'ait été trouvée à ce jour.

Le diagnostic repose sur la mesure des concentrations urinaires et plasmatiques en acides aminés, montrant une augmentation de l'excrétion urinaire et une diminution de la concentration plasmatique en lysine, arginine et ornithine, signes d'un diagnostic positif, qui peuvent toutefois varier dans le temps. Le syndrome d'activation macrophagique est une constante, avec hépatosplénomégalie, hyperferritinémie et élévation des taux de LDH. L'identification de mutations pathogènes bialléliques (par test d'un seul gène ou d'un panel multigénique en fonction des résultats cliniques) permet de confirmer le diagnostic.

Les diagnostics différentiels visent à écarter d'autres causes d'hyperammonémie, des maladies de surcharge lysosomale, d'autres causes du syndrome d'activation des macrophages et certaines maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé.

Le diagnostic prénatal est possible lorsque le variant pathogène a été préalablement identifié chez un membre de la famille.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Un conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'une mutation pathogène) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Les épisodes hyperammonémiques aigus sont traités par l'administration intraveineuse de médicaments capteurs d'azote, la perfusion de dextrose et/ou l'épuration extra-rénale, conformément aux recommandations habituelles pour la prise en charge de l'hyperammoniémie. En raison de la lymphohistiocytose hémophagocytaire, l'administration intraveineuse de lipides doit être évitée. Le traitement à long terme repose sur un régime pauvre en protéines (1-1,5 g/kg/jour chez les enfants et 0,5-0,8 g/kg/jour chez les adultes) et une supplémentation en citrulline (<100 mg/kg/jour), ainsi que sur la surveillance des marqueurs biochimiques. Le lavage pulmonaire total s'est avéré efficace pour traiter la complication de la protéinose alvéolaire pulmonaire.

Le pronostic varie en fonction de la précocité de l'identification de la maladie, de l'hyperammonémie et des complications pulmonaires. L'atteinte pulmonaire constitue une cause majeure d'évolution clinique défavorable et de décès. À l'âge adulte, l'insuffisance rénale chronique est fréquente et peut nécessiter une dialyse suivie d'une transplantation rénale. Les résultats à long terme sont également liés au risque imprévisible d'apparition de manifestations auto-immunes et/ou dysimmunitaires, indépendamment de la prise en charge d'anomalies métaboliques.

Dernière mise à jour : janvier 2024 - Editeur(s) expert(s) : Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr Manuel SCHIFF

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