Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung wird auf 1/12.000 geschätzt. Die Prävalenz bei der Geburt wird bei den männlichen Betroffenen auf 1/5.000 geschätzt.

Die Störung tritt vorwiegend im männlichen Geschlecht auf, kann aber auch weibliche Trägerinnen der krankheitsverursachenden Mutationen betreffen, wobei das klinische Bild in der Regel milder ist. Im Allgemeinen treten die Blutungsstörungen auf, wenn die betroffenen Säuglinge laufen lernen. Neugeborene mit Hämophilie sind jedoch dem Risiko von intra- und extrakraniellen Blutungen und anderen Blutungskomplikationen ausgesetzt. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen hängt vom Ausmaß des Gerinnungsfaktormangels ab. Liegt die biologische Aktivität des Gerinnungsfaktors unter 1 IU/dL, liegt eine schwere Hämophilie vor, die sich durch häufige spontane Blutungen und abnorme Blutungen nach Bagatellverletzungen, Traumata, Operationen oder Zahnextraktionen äußert (schwere Hämophilie A und B). Liegt die biologische Aktivität des Gerinnungsfaktors zwischen 1 und 5 IU/dL, ist die Hämophilie mittelschwer, mit abnormalen Blutungen nach kleineren Verletzungen oder nach Trauma, Operation oder Zahnextraktion, aber seltenen spontanen Blutungen (mittelschwere Hämophilie A und B). Liegt die biologische Aktivität des Gerinnungsfaktors zwischen 5 und 40 IU/dL, handelt es sich um eine leichte Hämophilie mit abnormalen Blutungen nach kleineren Verletzungen oder nach Trauma, Operation oder Zahnextraktion, aber ohne Spontanblutungen (leichte Hämophilie A und B). Bei Patienten mit schwerer Hämophilie treten Blutungen am häufigsten in Gelenken (Hämarthrosen) und Muskeln (Hämatome) auf, aber nach einem Trauma oder einer Verletzung kann jede Stelle betroffen sein. Spontanhämaturie ist ein häufiges und sehr charakteristisches Zeichen der Erkrankung.

Ursache sind Mutationen im F8-Gen (Xq28), das für den Gerinnungsfaktor VIII kodiert, oder im F9-Gen (Xq27), das für den Gerinnungsfaktor IX kodiert, die bei der Hämophilie A und B eine Rolle spielen.

Die Diagnose wird anhand von Gerinnungstests gestellt, die eine verlängerte Gerinnungszeit (aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aPTT) nachweisen. Art und Schweregrad der Hämophilie werden durch spezifische Messungen der Faktor VIII- und IX-Aktivität und der Antigenkonzentration bestimmt.

Zur Differentialdiagnose gehören das von-Willebrand-Syndrom, kombinierter Faktor-VIII- und Faktor-V-Mangel und andere Gerinnungsanomalien, die zu verlängerten Gerinnungszeiten führen.

Die pränatale Diagnose an Chorionzotten oder Amnionzellen ist schnell und informativ, wenn die familiäre, ursächliche Mutation bekannt ist. Die Kenntnis des familiären Mutationsstatus beim Fötus ermöglicht die Vorbereitung der Entbindung und eine frühzeitige medizinische Versorgung des Neugeborenen.

Die Vererbung ist X-chromosomal rezessiv, und für betroffene Familien wird eine genetische Beratung empfohlen. Für weibliche Überträgerinnen besteht ein 50%iges Risiko, dass männliche Nachkommen betroffen sind, und ein 50%iges Risiko, dass weibliche Nachkommen Trägerinnen sind. Insgesamt besteht bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 %, dass das Baby ein männlicher Nachkomme mit Hämophilie ist, und ein Risiko von 25 %, dass das Baby ein heterozygoter weiblicher Nachkomme ist.

Die Behandlung erfolgt in multidisziplinären, auf Hämophilie spezialisierten Zentren. Die Substitutionstherapie mit dem fehlenden Faktor VIII (Hämophilie A) oder Faktor IX (Hämophilie B) ist der einfachste Behandlungsansatz. Es stehen sowohl aus Plasma gewonnene als auch rekombinante Faktor VIII- und Faktor IX-Konzentrate zur Verfügung. Für die Hämophilie A gibt es auch nichtfaktorbasierte Therapien, und neue Therapieansätze, einschließlich der Gentherapie, sind in der Entwicklung. Die Behandlung kann nach einer Blutung oder prophylaktisch zur Verhinderung von Blutungen erfolgen. Die häufigste Komplikation ist die Bildung hemmender Antikörper gegen den verabreichten Gerinnungsfaktor. Chirurgische Eingriffe, insbesondere orthopädische Operationen, sind möglich, sollten aber in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Unbehandelt nimmt die Krankheit einen schweren Verlauf und endet bei schwerer Hämophilie in der Regel tödlich. Eine unzureichende oder falsche Behandlung der immer wieder auftretenden Hämarthrosen und Hämatome führt zu körperlichen Beeinträchtigungen mit schweren Behinderungen, die mit Versteifungen, Gelenkdeformitäten und körperlicher Behinderung einhergehen. Mit den heutigen Behandlungsansätzen (Frühprophylaxe) können diese Komplikationen jedoch vermieden werden und die Prognose ist günstig. Die häufigsten Todesursachen sind Blutungen, HIV- und HCV-Infektionen sowie Lebererkrankungen.

Aktualisiert am: März 2022 - Gutachter : Pr Yesim DARGAUD | EuroBloodNet*

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