Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Obwohl PNH weltweit beschrieben wurde, sind keine genauen Prävalenzdaten verfügbar. In Frankreich wird sie auf 1/80.000 geschätzt. In Großbritannien wurde eine geschätzte Jahresinzidenz von etwa 1/770.000 berichtet, mit einer vermuteten Prävalenz von etwa 1/62.500. Eine höhere Häufigkeit wird in Südostasien und im Fernen Osten angenommen. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Die Krankheit betrifft bevorzugt junge Erwachsene, kann aber in jedem Alter auftreten. Zu den variablen klinischen Symptomen gehören hämolytische Anämie, mittlere und große Gefäßthrombosen (hauptsächlich unter Beteiligung der Leber-, Bauch-, Hirn- und Hautvenen) und mäßiger bis schwerer hämatopoetischer Mangel, der zu Panzytopenie führen kann. Blässe, Mattigkeit und Kurzatmigkeit bei Belastung sind die üblichen äußeren Symptome. Die Hämoglobinurie zeigt sich in der Produktion eines klassisch dunklen Urins in der Nacht und am Morgen und evtl. mit Niereninsuffizienz. Auch ein Ikterus kann auftreten. Thrombosen (die 30-40 % der unbehandelten Patienten betreffen) können sich je nach Lokalisation als Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Aszites oder Kopfschmerzen manifestieren. PNH ist eine chronische Erkrankung mit hämolytischen Krisen, die durch verschiedene Faktoren wie häufige Infektionen, Impfungen, Operationen oder bestimmte Antibiotika ausgelöst werden können. Knochenmarkversagen kann vor, während oder als Spätkomplikation der Erkrankung auftreten (40-50 % der Fälle).

PNH wird durch somatische Mutationen im PIGA-Gen (Xp22.1) verursacht, Es kodiert für ein Protein, das an der Biosynthese des Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers beteiligt ist. Die Mutation tritt in einer oder mehreren hämatopoetischen Zellen auf und führt zu vollständigem oder partiellem Verlust aller in der Zellmembran über GPI verankerten Proteine (am wichtigsten sind hierbei CD55 und CD59).

Die Diagnose basiert auf den klinischen Merkmalen und dem Vorhandensein einer hämolytischen Anämie, insbesondere da sie mit Thrombose und/oder Zytopenien im peripheren Blut einhergeht. Die Diagnose wird durch Durchflusszytometrie bestätigt, um GPI-gebundenen Antigenmangel in Erythrozyten, Monozyten und Granulozyten nachzuweisen. Die molekulare Analyse ist nicht hilfreich, da die ursächlichen Mutationen nicht einheitlich sind und rekurrente Mutationen fehlen.

Zu den Differentialdiagnosen gehören alle anderen Formen der Anämie (insbesondere die autoimmunhämolytische Anämie) und andere Ursachen für tiefe Venenthrombosen, je nach klinischer Präsentation.

Bis 2007 erfolgte die Behandlung primär symptomatisch: Transfusionen, Einsatz von Antikoagulantien und Behandlung einer assoziierten Aplasie. Im Juni 2007 erhielt der monoklonale Antikörper Eculizumab in Europa den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von PNH. Er reduziert signifikant die Hämolyse, die Notwendigkeit von Transfusionen, die Fatigue, das Auftreten von Thrombosen, das Risiko eines Nierenversagens und verbessert das Überleben der Patienten. Eine Knochenmarktransplantation kann PNH heilen, ist aber nur bei schwerer assoziierter medullärer Aplasie indiziert, da diese Technik in diesem Zusammenhang mit schweren Komplikationen verbunden ist.

Die 6-Jahres-Überlebensrate der seit 2005 behandelten Patienten liegt bei 92 %, und das mediane Überleben hat sich durch den Einsatz von Eculizumab und Verbesserungen sowohl bei den supportiven Maßnahmen als auch beim Management der Krankheitskomplikationen deutlich erhöht.

Aktualisiert am: Oktober 2017 - Gutachter : Pr Régis PEFFAULT DE LA TOUR - Dr Flore SICRE DE FONTBRUNE