Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Precieze gegevens over prevalentie en incidentie zijn niet beschikbaar voor hypofosfatasie (HPP). In Noord- en West-Europa wordt de geboorteprevalentie van ernstige vormen van de ziekte (perinatale letale en infantiele vormen) geschat op 1/300.000. Vanwege mogelijk dominant autosomale overerving zijn matige vormen van HPP vermoedelijk frequenter, met een geschatte prevalentie van 1/6.300.

Er werden zes verschillende klinische vormen van HPP beschreven, waarvan de gradatie van ernst een continuüm vormt. Perinatale letale HPP omvat significante hypomineralisatie en leidt tot hypercalciëmie en respiratoire insufficiëntie. Prenatale goedaardige HPP gaat gepaard met prenatale skeletmanifestaties die traag verdwijnen, en wordt zo niet-letaal. Infantiele HPP wordt gekenmerkt door rachitis die in de loop van de eerste zes levensmaanden ontwikkelt. HPP met aanvang in de kindertijd gaat van lage botmineraaldichtheid met onverklaarbare fracturen tot rachitis. Volwassen HPP wordt gekenmerkt door vroeg verlies van blijvend gebit en stressfracturen van onderste ledematen op middelbare leeftijd. Bij de mildste vormen vertonen volwassenen mogelijk enkel aspecifieke tekenen, zoals musculoskeletale pijn of osteoporose. Tot slot is er odontoHPP met prematuur verlies van melktanden en/of ernstige tandcariës.

Er zijn meer dan 400 verschillende mutaties in het gen ALPL (1p36.12) waarvan geweten is dat ze hypofosfatasie veroorzaken. Dit gen codeert voor niet-weefselspecifiek iso-enzym van alkalische fosfatase (TNSALP) dat een rol speelt in mineralisatie van skelet.

Diagnose is gebaseerd op laboratoriumtesten en moleculair genetisch testen van het gen ALPL om causale mutaties op te sporen. Activiteit van alkalische fosfatase (AP) in serum is duidelijk verminderd, terwijl de hoeveelheden 5'-pyridoxaalfosfaat (PLP) in bloed en fosfo-ethanolamine (PEA) in urine verhoogd zijn, maar dit laatste kenmerk is niet pathognomonisch. Voor pre- en perinatale vormen wordt echografie gebruikt. Klinisch onderzoek en radiografie helpen om de diagnose bij infantiele, kinderlijke, en volwassen vormen vast te stellen.

In een prenatale context zijn differentiële diagnoses onder meer osteogenesis imperfecta, campomele dysplasie, hypofosfatemische rachitis, en achondrogenesie. Bij andere vormen is osteogenesis imperfecta de voornaamste differentiële diagnose.

Prenatale diagnose kan uitgevoerd worden door middel van mutatieanalyse na een vlokkentest.

Perinatale en ernstige infantiele HPP worden doorgaans overgeërfd als autosomaal recessieve eigenschappen. Prenatale goedaardige HPP, matige infantiele HPP, HPP in de kindertijd, volwassen HPP en odontohypofosfatasie kunnen autosomaal recessief of autosomaal dominant overgeërfd worden, afhankelijk van het specifieke effect dat de mutatie in het gen heeft op de TNSALP-activiteit. Hoe minder ernstig de ziekte, hoe groter de waarschijnlijkheid op dominante overerving. De waaier van overervingspatronen verklaart voor een deel de klinische heterogeniteit. bij zowel autosomaal recessieve als dominante hypofosfatasie zijn de novo mutaties uitzonderlijk. Bij autosomaal dominante hypofosfatasie hebben getroffen patiënten mogelijk een getroffen ouder, maar de penetrantie lijkt laag te zijn. HPP vertoont zeer variabele expressiviteit. Erfelijkheidsadvies wordt bemoeilijkt door deze factoren, maar dient toch aangeboden te worden aan getroffen families.

Ondersteunende symptomatische behandeling bij vormen in de kindertijd en de volwassenheid omvat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (kinderen), teriparatide (volwassenen) en orthopedische behandeling. Controle en verzorging van de tanden zijn essentieel. Sinds het beschikbaar is, speelt enzymvervangingstherapie een steeds grotere rol, vooral bij ernstige pediatrische vormen.

De perinatale vorm is nagenoeg altijd fataal binnen enkele dagen of weken na de geboorte. Respiratoire complicaties leiden tot hoge sterftecijfers bij de infantiele vorm. De levensverwachting wordt vermoedelijk niet beïnvloed bij kinderlijke en volwassen vormen of bij odontohypofosfatasie.

Laatste update: februari 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Severine BACROT - Dr. Etienne MORNET