Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

Não existem dados exatos acerca da prevalência e incidência da hipofosfatasia (HPP). Na Europa do Norte e Ocidental, a prevalência ao nascimento de formas graves da doença (formas perinatal letal e infantil) foi estimada em 1/300 000. Devido à possível hereditariedade autossómica dominante, é expectável que as formas moderadas de HPP sejam mais frequentes e estima-se que tenham uma prevalência de 1/6300.

Têm sido descritas seis formas clínicas diferentes de HPP, embora exista um continuum de gravidade. A HPP perinatal letal envolve hipomineralização significativa e leva a hipercalcémia e insuficiência respiratória. A HPP benigna pré-natal envolve manifestações esqueléticas pré-natais que resolvem lentamente e são não-letais. A HPP infantil é caracterizada pelo desenvolvimento de raquitismo entre o nascimento e os seis meses de idade. A HPP juvenil varia desde baixa densidade mineral óssea com fraturas inexplicáveis, ao raquitismo. A HPP do adulto envolve perda precoce da dentição na idade adulta e fraturas de stress dos membros inferiores na meia-idade. Na forma mais ligeira, os adultos podem apresentar apenas sinais inespecíficos, como dor musculoesquelética ou osteoporose. Por último, a odonto-HPP inclui a queda prematura dos dentes decíduos e/ou cáries dentárias graves.

São conhecidas mais de 400 mutações diferentes no gene ALPL (1p36.12) que causam hipofosfatasia. O gene codifica a fosfatase alcalina, nomeadamente a isoenzima não específica do tecido (TNSALP), envolvida na mineralização do esqueleto.

O diagnóstico baseia-se em testes laboratoriais e no teste molecular do gene ALPL para identificar mutações causais. A atividade sérica da ALP apresenta uma diminuição marcada, enquanto o piridoxal 5´-fosfato (PLP) no sangue e a fosfoetanolamina (PEA) urinária estão aumentados, mas o aumento desta última não é patognomónico. A ecografia é usada nas formas pré-natal e perinatal. Avaliações clínicas e a imagiologia ajudam a estabelecer o diagnóstico nas formas infantil, juvenil e adulta.

No contexto pré-natal, o diagnóstico diferencial inclui a osteogénese imperfeita, a displasia campomélica, o raquitismo hipofosfatémico e a acondrogénese. O principal diagnóstico diferencial nas outras formas é a osteogénese imperfeita.

O diagnóstico pré-natal pode ser obtido através do estudo genético molecular em amostra de biópia de vilosidades coriónicas ou amniócitos colhidos por amniocentese.

A HPP perinatal e infantil grave apresentam habitualmente uma hereditariedade autossómica recessiva. A HPP benigna pré-natal, infantil moderada, juvenil, do adulto e odonto-HPP podem ser herdadas de forma autossómica recessiva ou autossómica dominante, dependendo do efeito específico que a mutação genética tem na atividade da TNSALP. Quanto menor a gravidade da doença, maior a probabilidade de ser herdada de forma dominante. A variedade de padrões de hereditariedade explica parcialmente a heterogeneidade clínica. Tanto na HPP autossómica recessiva quanto na dominante, as mutações de novo são excecionais. Na HPP autossómica dominante, os doentes afetados podem ter um progenitor afetado, mas a penetrância parece ser baixa. A HPP apresenta uma elevada expressividade variável. O aconselhamento genético é complicado por estes factores, mas deverá ser disponibilizado às famílias afetadas.

O tratamento sintomático de suporte nas formas juvenil e do adulto inclui anti-inflamatórios não esteróides (crianças), teriparatida (adultos) e tratamento ortopédico. O seguimento clínico e os cuidados odontológicos são essenciais. A terapêutica de reposição enzimática desempenha um papel com crescente importância, desde o momento em que se tornou disponível, em particular nas formas pediátricas graves.

A forma perinatal é quase sempre letal em dias ou semanas. As complicações respiratórias levam a altas taxas de mortalidade na forma infantil. Acredita-se que a expectativa de vida não seja afetada nas formas juvenil e do adulto ou na odonto-HPP.

Atualizado em: fevereiro 2020 - Editor(es) Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET