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La prevalenza e l'incidenza dell'ipofosfatasia (HPP) non sono note. Nell'Europa settentrionale e occidentale la prevalenza alla nascita delle forme gravi della malattia (forma perinatale letale e neonatale) è stimata in 1/300.000. In ragione della possibile trasmissione autosomica dominante, si ritiene che le forme moderate della malattia siano più frequenti, con una prevalenza stimata in 1/6.300.

Sono state descritte sei forme cliniche di HPP, che rappresentano un continuum in termini di gravità. La HPP perinatale letale è caratterizzata da una significativa ipomineralizzazione che esita nell'ipercalcemia e nell'insufficienza respiratoria. La HPP prenatale benigna è caratterizzata da segni clinici prenatali a livello dello scheletro, che si risolvono lentamente, e non sono letali. La HPP neonatale è caratterizzata dal rachitismo, che si manifesta tra la nascita e i sei mesi di vita. La HPP infantile comprende la ridotta densità minerale delle ossa, associata a fratture apparentemente inspiegabili e il rachitismo. La HPP dell'adulto si manifesta con perdita precoce della dentizione permanente e fratture da stress degli arti inferiori durante la mezza età. Gli adulti affetti dalla forma più lieve della malattia presentano segni clinici aspecifici come il dolore muscoloscheletrico o l'osteoporosi. Infine, l'odonto-HPP è caratterizzata da esfoliazione prematura dei denti decidui e/o da gravi carie dentali.

L'ipofosfatasia è causata da oltre 400 mutazioni nel gene ALPL (1p36.12), che codifica la fosfatasi alcalina, un isoenzima non tessuto-specifico (TNSALP) coinvolto nella mineralizzazione dello scheletro.

La diagnosi si basa sugli esami di laboratorio e sui test molecolari del gene ALPL, che consentono di individuare la mutazione patogenetica. L'attività della fosfatasi alcalina (AP) nel siero è significativamente ridotta, mentre sono aumentati i valori del 5'piridossal fosfato (PLP) nel sangue e della fosfoetanolamina (PEA) nelle urine, ma quest'ultima variazione non è patognomonica. L'ecografia può essere utile per la diagnosi della forma prenatale e perinatale. L'esame obiettivo e le radiografie supportano la diagnosi della forma neonatale, infantile e dell'adulto.

In epoca prenatale, la diagnosi differenziale si pone con l'osteogenesi imperfetta, la displasia campomelica, il rachitismo ipofosfatemico e l'acondrogenesi. Per le altre forme di HPP, la diagnosi differenziale si pone principalmente con l'osteogenesi imperfetta.

La diagnosi prenatale è possibile mediante analisi delle mutazioni sui villi coriali.

In genere, la HPP perinatale e neonatale grave hanno una trasmissione autosomica recessiva. La HPP prenatale benigna, neonatale moderata, infantile, dell'adulto e l'odonto-ipofosfatasia hanno una trasmissione autosomica recessiva o autosomica dominante, a seconda dell'effetto specifico della mutazione genica sull'attività di TNSALP. Meno grave è la malattia, più probabile è la trasmissione dominante. Le diverse modalità di trasmissione spiegano in parte l'eterogeneità clinica della malattia. In entrambi i modelli di trasmissione (autosomico recessivo e dominante), le mutazioni de novo sono molto rare. I pazienti affetti dalla forma a trasmissione autosomica dominante possono avere un genitore affetto, ma la penetranza sembra bassa. L'espressività della HPP è molto variabile. La consulenza genetica è resa difficile da tutti questi fattori, ma dovrebbe comunque essere offerta alle famiglie affette.

Il trattamento sintomatico per la forma infantile e dell'adulto consiste nella somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (nei bambini) e di teriparatide (negli adulti), insieme ai trattamenti ortopedici. Il monitoraggio e la cura dei denti sono fondamentali. La terapia enzimatica sostitutiva svolge un ruolo crescente, in particolare nelle forme pediatriche gravi.

La forma perinatale è quasi sempre letale nell'arco di qualche giorno o settimana. Nella forma neonatale, le complicanze respiratorie si associano a tassi elevati di mortalità. Si ritiene che l'aspettativa di vita non sia compromessa nella forma infantile e adulta, né nell'odonto-ipofosfatasia.

Ultimo aggiornamento: febbraio 2020 - Revisore(i) esperto(i): Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET