Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Genaue Angaben zur Prävalenz und Inzidenz der Hypophosphatasie (HPP) liegen nicht vor. In Nord- und Westeuropa wird die Geburtsprävalenz schwerer Formen der Krankheit (perinatal tödliche und infantile Formen) auf 1/300 000 geschätzt. Aufgrund eines möglichen autosomal-dominanten Erbgangs wird vermutet, dass mittelschwere Formen der PPH mit einer geschätzten Prävalenz von 1/6.300 häufiger vorkommen.

Es wurden sechs verschiedene klinische Formen von HPP beschrieben, wobei es ein Kontinuum von Schweregraden gibt. Perinatal tödliche HPP geht mit einer signifikanten Hypomineralisierung einher und führt zu Hyperkalzämie und respiratorischer Insuffizienz. Bei der pränatalen benignen HPP treten pränatale Skelettmanifestationen auf, die sich langsam zurückbilden und nicht tödlich verlaufen. Die kindliche HPP ist durch Rachitis gekennzeichnet, die sich zwischen der Geburt und dem sechsten Lebensmonat entwickelt. HPP im Kindesalter reicht von einer niedrigen Knochenmineraldichte mit ungeklärten Frakturen bis hin zu Rachitis. HPP im Erwachsenenalter geht mit einem frühen Verlust des Erwachsenengebisses und Stressfrakturen der unteren Extremitäten im mittleren Alter einher. In der mildesten Form können Erwachsene nur unspezifische Anzeichen wie Muskel-Skelett-Schmerzen oder Osteoporose aufweisen. Die OdontohPP schließlich umfasst den vorzeitigen Abbruch der Milchzähne und/oder schwere Karies.

Mehr als 400 verschiedene Mutationen im ALPL-Gen (1p36.12) sind als Ursache für Hypophosphatasie bekannt. Das Gen kodiert alkalische Phosphatase, ein gewebeunspezifisches Isozym (TNSALP), das an der Mineralisierung des Skeletts beteiligt ist.

Die Diagnose stützt sich auf Labortests und molekulargenetische Untersuchungen des ALPL-Gens zum Nachweis der ursächlichen Mutationen. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum ist deutlich reduziert, während 5'-Pyridoxalphosphat (PLP) im Blut und Phosphoethanolamin (PEA) im Urin erhöht sind, wobei letzteres jedoch nicht pathognomonisch ist. Ultraschall wird bei pränatalen und perinatalen Formen eingesetzt. Klinische Untersuchungen und Röntgenaufnahmen helfen bei der Diagnosestellung im Säuglings-, Kindes- und Erwachsenenalter.

Im pränatalen Kontext umfasst die Differentialdiagnose Osteogenesis imperfecta, kampomelische Dysplasie, hypophosphatämische Rachitis und Achondrogenese. Die wichtigste Differenzialdiagnose bei anderen Formen ist die Osteogenesis imperfecta.

Die pränatale Diagnose kann durch eine Mutationsanalyse nach einer Chorionzottenbiopsie erfolgen.

Perinatale und schwere infantile HPP werden in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Pränatal gutartige, mittelschwere infantile, kindliche HPP, erwachsene HPP und Odontohypophosphatasie können autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden, je nachdem, wie sich die Genmutation auf die TNSALP-Aktivität auswirkt. Je weniger schwer die Krankheit ist, desto wahrscheinlicher ist ein dominanter Erbgang. Die Bandbreite der Vererbungsmuster erklärt teilweise die klinische Heterogenität. Sowohl bei der autosomal-rezessiven als auch bei der dominanten Hypophosphatasie sind de novo-Mutationen die Ausnahme. Bei der autosomal-dominanten Hypophosphatasie können die betroffenen Patienten einen betroffenen Elternteil haben, aber die Penetranz scheint gering zu sein. HPP weist eine sehr variable Expressivität auf. Die genetische Beratung wird durch diese Faktoren erschwert, sollte aber den betroffenen Familien angeboten werden.

Die unterstützende symptomatische Behandlung bei Kindern und Erwachsenen umfasst nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (Kinder), Teriparatid (Erwachsene) und orthopädische Behandlung. Zahnärztliche Überwachung und Pflege sind unerlässlich. Seit ihrer Verfügbarkeit spielt die Enzymersatztherapie eine zunehmende Rolle, insbesondere bei schweren pädiatrischen Formen.

Die perinatale Form verläuft fast immer innerhalb weniger Tage oder Wochen tödlich. Atemwegskomplikationen führen bei der infantilen Form zu einer hohen Sterblichkeitsrate. Es wird davon ausgegangen, dass die Lebenserwartung bei der kindlichen und erwachsenen Form sowie bei der Odontohypophosphatasie nicht beeinträchtigt wird.

Aktualisiert am: Februar 2020 - Gutachter : Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET