Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Les données exactes sur la prévalence et l'incidence de l'hypophosphatasie (HPP) ne sont pas disponibles. En Europe du Nord et de l'Ouest, sa prévalence estimative à la naissance (formes périnatales létales et infantiles) est de 1/300 000 pour les formes les plus sévères. Compte tenu de l'éventualité de transmission autosomique dominante, les formes modérées d'HPP sont susceptibles d'être plus fréquentes et leur prévalence est estimée à 1/6 300.

L'HPP se manifeste selon un continuum de sévérité entre les 6 formes cliniques définies. L'HPP périnatale létale se caractérise par un déficit majeur de minéralisation osseuse et conduit à une hypercalcémie et à une insuffisance respiratoire. Dans la forme prénatale bénigne, ces symptômes régressent au fil du temps et n'engagent plus le pronostic vital. L'HPP infantile se caractérise par le développement du rachitisme au cours des premiers six mois de vie. L'HPP infantile va de la faible densité minérale osseuse accompagnée des fractures inexpliquées au rachitisme. Chez l'adulte, l'HPP se présente à l'âge moyen et se manifeste par une perte précoce de la dentition et par des fractures de stress des membres inférieurs. Des adultes atteints de la forme la plus légère peuvent présenter uniquement des signes non spécifiques, tels que des douleurs musculo-squelettiques ou l'ostéoporose. Enfin, l'odontohypophosphatasie est caractérisée par une exfoliation précoce des dents primaires et/ou par des formes sévères de caries dentaires.

On sait que plus de 400 mutations différentes dans le gène ALPL (1p36.12) sont susceptibles de provoquer une hypophosphatasie. La maladie est due à des mutations du gène de la phosphatase alcaline, une isozyme non spécifique des tissus (TNSALP) responsable de la minéralisation du squelette, codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique.

Le diagnostic repose sur des tests de laboratoire et des tests de génétique moléculaire du gène ALPL visant à détecter les mutations causales. L'activité de la phosphatase alcaline (PA) sérique est fortement réduite chez les patients atteints d'hypophosphatasie, tandis que la phosphoéthanolamine, mesurée dans les urines, est augmentée, sans être pour autant un signe pathognomonique. L'échographie est utilisée dans les formes prénatales et périnatales. Les examens cliniques et les radiographies permettent d'établir le diagnostic dans les formes infantile, juvénile et adulte.

Dans le contexte prénatal, le diagnostic différentiel vise à écarter l'ostéogenèse imparfaite, la dysplasie campomélique, le rachitisme hypophosphatémique et l'achondrogénèse. Concernant d'autres formes, il vise essentiellement à écarter l'ostéogenèse imparfaite.

Le diagnostic prénatal peut être effectué moyennant une analyse de mutation à la suite d'un prélèvement de villosités choriales.

Les formes périnatals et infantiles sévères de l'HPP sont généralement transmises sous forme de traits récessifs autosomiques. L'HPP bénigne prénatale, infantile modérée, l'HPP infantile, l'HPP adulte et l'odontohypophosphatasie peuvent se transmettre de manière autosomique récessive ou autosomique dominante, selon l'effet spécifique de la mutation du gène sur l'activité du TNSALP. Moins sa forme est sévère, plus la maladie est susceptible d'avoir été transmise selon le mode autosomique dominant. La diversité des modes de transmission explique en partie l'hétérogénéité clinique. Dans le cas de l'hypophosphatasie autosomique récessive et dominante, les mutations de novo sont exceptionnelles. Dans le cas de transmission autosomique dominante de l'hypophosphatasie, il est possible que l'un des parents du patient soit affecté, cependant la pénétrance semble faible. L'HPP présente une expressivité très variable. Compte tenu des facteurs précités, le conseil génétique est difficile mais devrait être proposé aux familles concernées.

Le traitement symptomatique de soutien dans les formes infantile et adulte repose sur l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (chez les enfants), de tériparatide (chez les adultes) et la prise en charge orthopédique. Une surveillance et les soins dentaires sont indispensables. Depuis qu'elle est disponible, l'enzymothérapie substitutive joue un rôle croissant, en particulier dans les formes pédiatriques sévères.

La forme périnatale est presque toujours létale, le décès du nouveau-né survenant en quelques jours ou semaines. Les complications respiratoires entraînent des taux de mortalité élevés dans la forme infantile. On considère que l'espérance de vie n'est pas affectée dans les formes infantile et adulte ou dans le cas d'odontohypophosphatasie.

Dernière mise à jour : février 2020 - Editeur(s) expert(s) : Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET