Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1/10.000. Die jährliche Inzidenz liegt zwischen 1/5.000 und 1/15.000.

Die häufigste Form der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) ist die Klassische CAH durch 21-Hydroxylase-Mangel, die weiter in die einfach virilisierende Form, eine Form mit Salzverlust und nicht-klassische (N) Formen unterteilt wird. Mädchen werden mit ambivalentem Genitale und unterschiedlichen Zeichen der Virilisierung geboren. Sie haben einen normalen Uterus, die Vagina ist jedoch nicht normal entwickelt. Das Erscheinungsbild der Genitalien betroffener 46,XX-Säuglinge ist gelegentlich nicht von männlichen Genitalien zu unterscheiden, jedoch ohne Keimdrüsen. Die Entwicklung der Keimdrüsen ist normal und die Eierstockfunktion kann normal sein. Die äußeren Genitalien sind bei Jungen normal. Die Salzverlust-Form der CAH verursacht in den ersten Lebenswochen Symptome von Dehydratation, Hypoglykämie und Hypotonie und kann lebensbedrohlich sein. Bei Kindern kann es zu einer verfrühten Pubertät, einem beschleunigten Wachstum, einer beschleunigten Skelettreifung und einer vorzeitigen Pubertät kommen (was zu einer geringeren Körpergröße im Erwachsenenalter führt). Nicht-klassische CAH (NCAH) wird oft erst diagnostiziert, wenn in der Adoleszenz die ersten Symptome auftreten: Im weiblichen Geschlecht Hirsutismus, Akne, Anovulation und irreguläre Menses; männliche (und einige weibliche) Fälle bleiben symptomlos. Der Hirsutismus besteht bis in das Erwachsenenalter, die Frauen können unter chronischer Anovulation und Fertilitätsproblemen leiden. Andere, seltene Formen werden mit arterieller Hypertension, kraniofazialen Fehlbildungen und intersexuellem Genitalie (beide Geschlechter) manifest.

In 90-95% der Fälle ist die CAH durch eine Mutation im CYP21A2-Gen in der Chromosomenregion 6p21.3 bedingt. Das Gen kodiert für die 21-Hydroxylase, ein Enzym, das die Produktion von Cortison und Aldosteron kontrolliert. Andere Gene sind seltener betroffen und Ursache folgender CAH-Varianten: CAH durch 17-alpha-Hydroxylase-Mangel, 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, 11-beta-Hydroxylase-Mangel, Cytochrom P450-Oxidoreduktase-Mangel und kongenitale lipoide Nebennierenhyperplasie.

Mädchen mit Klassischer CAH werden in der Regel schon bei Geburt durch das intersexuelle Genitale diagnostiziert. Die Messung des 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP)-Spiegels dient als Suchtest für die Erkennung von Babys mit den klassischen Formen der CAH. Das molekulare Screening bestätigt die Diagnose einer Klassischen CAH und der verwandten Krankheiten. In den meisten europäischen Ländern ist für die Diagnose der CAH ein Neugeborenen-Screening etabliert.

Bei erwachsenen Frauen kann ein Tumor des Ovars oder der Nebennieren die klinischen Symptome einer CAH nachahmen. Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) ist eine weitere Differenzialdiagnose.

Die vorgeburtliche Diagnose in Familien mit bekannten pathogenen Genotypen ist mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie möglich. Eine nichtinvasive pränatale Diagnose wurde durch die Analyse der zirkulierenden freien fetalen DNA im mütterlichen Blut in Proof-of-Concept-Studien durchgeführt.

Die CAH wird autosomal-rezessiv vererbt. Den Eltern soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Eine lebenslange Hormonersatztherapie ist erforderlich, um eine Nebenniereninsuffizienz zu behandeln und den erhöhten Androgenspiegel zu senken, um ein normales Wachstum und eine normale Pubertät bei Kindern zu ermöglichen. Hydrocortison reguliert den Menstruationszyklus und fördert die Fruchtbarkeit bei erwachsenen Frauen. Hydrocortison wird Kindern in der Regel als Glucocorticoid-Ersatztherapie verabreicht (die Dosierung wird überwacht und sollte in Zeiten von Stress oder gleichzeitigen Erkrankungen erhöht werden) und 9-Alpha-Fludrocortisonacetat als Mineralocorticoid-Ersatz. Rekonstruktive Genitaloperationen bei betroffenen Frauen werden nicht mehr als Notfalleingriff betrachtet, und der ideale Zeitpunkt muss noch festgelegt werden. Häufig ist psychologische Unterstützung erforderlich. Methoden der Haarentfernung behandeln Hirsutismus. Der Menstruationszyklus kann manchmal mit oralen Verhütungsmitteln reguliert werden. Schwangeren Frauen, bei denen das Risiko besteht, dass sie Nachkommen mit der Mutation bekommen (wenn der Fötus weiblich ist), kann Dexamethason verabreicht werden, um eine Virilisierung bei Mädchen zu verhindern. Diese Behandlung ist wegen möglicher unerwünschter Wirkungen immer noch umstritten.

Bei angemessener Behandlung können die Patienten eine normale Lebenserwartung haben. Eine unkontrollierte CAH kann jedoch mit einer lebensbedrohlichen akuten Nebenniereninsuffizienz und einem höheren Risiko für Begleiterkrankungen (Stoffwechsel, Herz-Kreislauf, Subfertilität) verbunden sein.

Aktualisiert am: Februar 2022 - Gutachter : Pr Juliane LEGER | Endo-ERN*

* Europäische Referenznetzwerke