Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden meer dan 100 gevallen gerapporteerd in de literatuur. De prevalentie in Noord-Saskatchewan in Canada is bijzonder hoog vanwege een stichtereffect en wordt in deze populatie geschat op 1/1.550 levendgeborenen.

De aanvangsleeftijd kan gaan van de neonatale periode tot de volwassenheid en er wordt een breed fenotypisch spectrum opgemerkt. De neonatale presentatie start meestal enkele dagen na de geboorte met lethargie, slaperigheid, weigering om te eten, braken, tachypneu met respiratoire alkalose, en/of insulten. Bij het merendeel van de patiënten vindt de aanvang van symptomen (gaande van mild tot ernstig) plaats in de zuigelingentijd, de kindertijd en de volwassenheid, met episodes van verwardheid, vergeetachtigheid, hyperammoniëmische coma, intellectuele achterstand, ontwikkelingsachterstand, spastische paraplegie, cerebellaire ataxie, leerproblemen, onverklaarbare insulten, leverdisfunctie (zelden leverfalen) en coagulopathie met factor VII-, IX- en X-deficiënties. Een aversie voor eiwitrijk voedsel voorafgaand aan de diagnose wordt vaak gerapporteerd.

Het syndroom is het gevolg van mutaties in het gen SLC25A15 (13q14) dat codeert voor de mitochondriale ornithinetransporter 1 (ORNT1). Dit proteïne speelt een rol in transport van ornithine over de mitochondriale membraan en in tweede instantie in mitochondriale eiwitsynthese, metabolisme van arginine en lysine, en synthese van polyamines. Mutaties in dit proteïne onderbreken de ureumcyclus, met als gevolg hyperornithinemie, hyperammoniëmie en homocitrullinurie. Patiënten met een volledige ORNT1-deficiëntie presenteren zich in de neonatale periode met ernstige hyperammoniëmie, terwijl diegenen met een partiële deficiëntie zich later presenteren, tussen de zuigelingentijd en de volwassenheid.

Diagnose is gebaseerd op klinische bevindingen en specifieke metabole afwijkingen. Laboratoriumtesten tonen doorgaans verhoogde uitscheiding van orootzuur, homocitrulline en uracil in urine, en een verhoging van de gehaltes van polyamines, ornithine, glutamine, alanine en levertransaminasen in plasma. Ammoniakgehaltes in plasma zijn episodisch of postprandiaal verhoogd, en de hoeveelheid ornithine in plasma is chronisch verhoogd, wat een typisch kenmerk van de ziekte is, net als de aanwezigheid van homocitrulline in urine. Moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose.

De differentiële diagnose omvat andere stoornissen van de ureumcyclus, alsook lysinurische proteïne-intolerantie. Hyperinsulinisme - hyperammoniëmie-syndroom, pyruvaatcarboxylasedeficiëntie, en secundaire oorzaken van hyperammoniëmie dienen ook in overweging te worden genomen.

Prenatale diagnose is mogelijk bij families met een gekende oorzakelijke mutatie van de ziekte op beide allelen.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief; wanneer beide ouders niet-getroffen dragers zijn, is er een risico van 25% om de ziekte over te erven.

Behandeling omvat het volgen van een eiwitarm dieet, in combinatie met suppletie van citrulline of arginine. Voor resistente gevallen kunnen natriumbenzoaat en/of natrium- of glycerolfenylbutyraat vereist zijn om de ammoniakgehaltes in plasma onder controle te houden. Patiënten dienen opgevolgd te worden tijdens periodes van stress (e.g. zwangerschap, chirurgie, bijkomende infecties) en wanneer ze bepaalde medicijnen nemen (i.e. corticosteroïden) aangezien deze een episode van hyperammoniëmie kunnen uitlokken. Hyperammoniëmische coma wordt behandeld in een tertiair zorgcentrum, waar men moet de ammoniakgehaltes in plasma verlagen (door hemodialyse of hemofiltratie), therapie ter eliminatie van ammoniak implementeren, het katabolisme omkeren (door infusies van glucose en lipiden), en speciale zorg voorzien om de risico's op neurologische schade te beperken.

Mits een vroege diagnose en gepaste opvolging van het behandelingsprotocol is de prognose beter dan voor de meeste andere defecten van de ureumcyclus. Patiënten lopen echter wel levenslang risico op metabole decompensatie, en indien de behandeling vertraagd wordt, kunnen onomkeerbare neurologische complicaties optreden.

Laatste update: oktober 2019 - Deskundige recensent(en): Pr. Johannes HÄBERLE