Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

Sono stati descritti oltre 100 casi. La prevalenza nel nord dello Saskatchewan, in Canada, è particolarmente elevata a causa di un effetto del fondatore; in questa popolazione è stimata in 1/1.550 nati vivi.

L'età d'esordio varia dal periodo neonatale fino all'età adulta. Il quadro clinico è variabile. La forma ad esordio neonatale di solito si manifesta pochi giorni dopo la nascita con letargia, sonnolenza, rifiuto del latte, vomito, tachipnea associata ad alcalosi respiratoria e/o crisi epilettiche. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi (da lievi a gravi) esordiscono durante l'infanzia e l'età adulta, con episodi di confusione, perdita della memoria, coma iperammoniemico, disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo, paraplegia spastica, atassia cerebellare, difficoltà di apprendimento, crisi apparentemente inspiegabili, disfunzione epatica (raramente insufficienza) e coagulopatia da deficit dei fattori VII, IX e X. Spesso, prima della diagnosi, si osserva un'avversione nei confronti dei cibi ricchi di proteine.

La malattia è causata da alcune mutazioni nel gene SLC25A15 (13q14), che codifica il trasportatore mitocondriale dell'ornitina 1 (ORNT1), che è coinvolto nel trasporto dell'ornitina attraverso la membrana mitocondriale e, di conseguenza, nella sintesi della proteina mitocondriale, nel metabolismo dell'arginina e della lisina, e nella sintesi delle poliammine. Le mutazioni di questa proteina alterano il ciclo dell'urea, causando iperornitinemia, iperammoniemia e omocitrullinuria. I pazienti con deficit completo di ORNT1 sono affetti dalla forma ad esordio neonatale, caratterizzata da iperammoniemia grave, mentre i pazienti con deficit parziale sono affetti dalla forma ad esordio più tardivo, che si manifesta durante l'infanzia o l'età adulta.

La diagnosi si basa sui segni clinici e sulle anomalie metaboliche caratteristiche. Le analisi di laboratorio di solito evidenziano un aumento dell'acido orotico, dell'omocitrullina e dell'uracile nelle urine, e un aumento dei livelli di poliammine, ornitina, glutammina e alanina nel plasma, e delle transaminasi epatiche. I livelli di ammoniaca nel plasma sono elevati sporadicamente oppure nel periodo postprandiale, mentre quelli di ornitina nel plasma sono sempre elevati, e sono un segno caratteristico della malattia, così come lo è la presenza di omocitrullina nelle urine. Le analisi molecolari confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con gli altri difetti del ciclo dell'urea, con l'intolleranza alle proteine con lisinuria, la sindrome iperinsulinismo-iperammoniemia, il deficit di piruvato carbossilasi e le forme di iperammoniemia secondaria.

La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie che presentano una mutazione patogenetica nota su entrambi gli alleli.

La trasmissione è autosomica recessiva; se entrambi i genitori sono portatori asintomatici, la probabilità di trasmettere la malattia ai figli è del 25%.

Il trattamento prevede una dieta a basso contenuto di proteine, integrata con citrullina o arginina. Nei pazienti resistenti, il sodio benzoato e/o il sodio o il glicerolo fenilbutirrato possono essere utili per controllare i livelli di ammoniaca nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti nei periodi di stress (ad es. gravidanza, interventi chirurgici, infezioni intercorrenti) e dopo l'assunzione di alcuni farmaci (ad es. corticosteroidi), in quanto possono scatenare episodi di iperammoniemia. Il coma iperammoniemico deve essere trattato in un centro specializzato dove vengono abbassati i livelli di ammoniaca nel plasma (con emodialisi o tecniche di emofiltrazione), viene somministrata una terapia per rimuovere l'ammoniaca e viene invertito il catabolismo (con infusioni di glucosio e lipidi), con particolare attenzione alla riduzione del rischio di danno neurologico.

La diagnosi precoce e un'adeguata aderenza al protocollo terapeutico rendono la prognosi migliore rispetto a quella della maggior parte degli altri difetti del ciclo dell'urea. Tuttavia, i pazienti rimangono a rischio di scompenso metabolico per tutta la vita; se non si procede immediatamente con il trattamento possono insorgere complicanze neurologiche irreversibili.

Ultimo aggiornamento: ottobre 2019 - Revisore(i) esperto(i): Pr Johannes HÄBERLE