Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Bisher wurden in der Literatur mehr als 100 Fälle gemeldet. Die Prävalenz im nördlichen Saskatchewan, Kanada, ist aufgrund eines Gründereffekts besonders hoch und wird in dieser Bevölkerung auf 1/1550 Lebendgeburten geschätzt.

Das Erkrankungsalter kann von der Neugeborenenperiode bis zum Erwachsenenalter reichen, hierbei ist ein breites phänotypisches Spektrum festzustellen. Die neonatale Präsentation beginnt in der Regel einige Tage nach der Geburt mit Lethargie, Schläfrigkeit, Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Tachypnoe mit respiratorischer Alkalose und/oder Anfällen. Der Beginn der Symptome (von leicht bis schwer) tritt bei der Mehrzahl der Patienten im Säuglings-, Kindes- und Erwachsenenalter auf mit Episoden von Verwirrtheit, Vergesslichkeit, hyperammonämischem Koma, Intelligenzminderung, Entwicklungsverzögerung, spastischer Paraplegie, zerebellärer Ataxie, Lernschwierigkeiten, unerklärlichen Anfällen, Leberfunktionsstörungen (selten Versagen) und Koagulopathie mit Faktor VII-, IX- und X-Defekten. Häufig wird von einer Aversion gegen proteinreiche Lebensmittel vor der Diagnose berichtet.

Das Syndrom ist auf Mutationen im SLC25A15-Gen (13q14) zurückzuführen, das für den mitochondrialen Ornithin-Transporter 1 (ORNT1) kodiert, der beim Ornithin-Transport durch die Mitochondrienmembran und nacheinander bei der mitochondrialen Proteinsynthese, dem Arginin- und Lysin-Stoffwechsel und der Polyaminsynthese eine Rolle spielt. Mutationen in diesem Protein stören den Harnstoffzyklus, was zu Hyperornithinämie, Hyperammonämie und Homocitrullinurie führt. Patienten mit einem vollständigen ORNT1-Mangel präsentieren sich bereits in der Neugeborenenperiode mit eine schweren Hyperammonämie während Patienten mit einem partiellem Mangel erst später (Säuglings- bis Erwachsenenalter) manifest werden.

Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden und spezifischen Stoffwechselanomalien. Laboruntersuchungen zeigen in der Regel eine erhöhte Harnausscheidung von Orotsäure, Homocitrullin und Uracil sowie einen Anstieg der Spiegel von Plasmapolyaminen, Ornithin, Glutamin, Alanin und Lebertransaminasen. Der Ammoniakspiegel im Plasma ist episodisch oder postprandial erhöht. Der Ornithinspiegel im Plasma ist chronisch erhöht und gilt ebenso wie das Vorhandensein von Homocitrullin im Urin als spezifisches Merkmal der Krankheit. Molekulargenetische Untersuchungen bestätigen die Diagnose.

Die Differentialdiagnose umfasst auch andere Harnstoffzyklus-Störungen sowie die Unverträglichkeit von lysinurischen Proteinen. Auch das Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom, Pyruvatcarboxylasemangel und sekundäre Ursachen der Hyperammonämie sollten in Betracht gezogen werden.

Die pränatale Diagnose ist möglich, wenn in den betroffenen Familien die krankheitsverursachenden Mutationen bekannt sind.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv.

Die Behandlung umfasst die Einhaltung einer proteinarmen Diät zusammen mit einer Supplementation mit Citrullin oder Arginin. In resistenten Fällen kann Natriumbenzoat und/oder Natrium- oder Glycerinphenylbutyrat zur Kontrolle des Ammoniakspiegels im Plasma erforderlich sein. Die Patienten sollten während Zeiten von Stress (z.B. Schwangerschaft, Operation, interkurrente Infektionen) und bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. Kortikosteroide) überwacht werden, da diese eine Episode von Hyperammonämie auslösen können. Ein Hyperammonämisches Koma sollte in einem speziellen Versorgungszentrum behandelt werden, welches geeignete Verfahren einleitet, um den Ammoniakspiegel im Plasma zu senken (durch Hämodialyse oder Hämofiltration), eine Ammoniak-Scavenger-Therapie durchführt und den Katabolismus umgekehrt (mit Glukose- und Lipidinfusionen). Besondere Vorsicht ist geboten, um das Risiko neurologischer Schäden zu verringern.

Bei frühzeitiger Diagnose und korrekter Einhaltung des Behandlungsprotokolls ist die Prognose besser als bei den meisten anderen Harnstoffzyklusdefekten. Die Patienten bleiben jedoch lebenslang dem Risiko einer Stoffwechseldekompensation ausgesetzt, und es können irreversible neurologische Komplikationen auftreten, wenn die Behandlung verzögert wird.

Aktualisiert am: Oktober 2019 - Gutachter : Pr Johannes HÄBERLE