Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

À ce jour, plus de 100 cas ont été décrits dans la littérature. En raison d'un effet fondateur, une prévalence particulièrement élevée, de 1/1 550 naissances vivantes, est retrouvée chez la population du Nord de la Saskatchewan, au Canada.

L'âge d'apparition se situe entre la période néonatale et l'âge adulte et le spectre phénotypique observé est très large. La forme à début néonatal se manifeste généralement quelques jours après la naissance par une léthargie, une somnolence, un refus de s'alimenter, des vomissements, une tachypnée avec alcalose respiratoire et/ou des convulsions. Chez la plupart des patients, les premiers symptômes (allant de légers à sévères) se manifestent dans la petite enfance, l'enfance et à l'âge adulte, par des épisodes de confusion, de perte de mémoire, de coma hyperammonétique, par une déficience intellectuelle, un retard de développement, une paraplégie spastique, une ataxie cérébelleuse, des difficultés d'apprentissage, des crises convulsives inexpliquées, un dysfonctionnement (rarement une insuffisance) hépatique et une coagulopathie avec déficit en facteurs VII, IX et X. Avant que le diagnostic ne soit posé, une aversion pour les aliments riches en protéines est souvent rapportée.

Le syndrome est dû à des mutations du gène SLC25A15 (13q14) codant pour le transporteur de l'ornithine mitochondriale (ORNT1) qui joue un rôle dans le transport de l'ornithine à travers la membrane mitochondriale et consécutivement dans la synthèse des protéines mitochondriales, le métabolisme de l'arginine et de la lysine, ainsi que dans la synthèse des polyamines. Les mutations de ces protéines perturbent le cycle de l'urée, entraînant une hyperornithinémie, une hyperammoniémie et une homocitrullinurie. Les patients avec un déficit complet en ORNT1 présentent au cours de la période néonatale une hyperammoniémie sévère, laquelle apparaît plus tard, entre l'enfance et l'âge adulte, chez les patients présentant un déficit partiel.

Le diagnostic repose sur les signes cliniques et la présence de troubles métaboliques spécifiques. Les analyses biologiques révèlent généralement une augmentation de l'excrétion urinaire d'acide orotique, d'homocitrulline et d'uracile, ainsi qu'une augmentation des taux plasmatiques de polyamines, d'ornithine, de glutamine, d'alanine et de transaminases hépatiques. Les taux d'ammoniaque plasmatique sont élevés de façon épisodique ou durant la phase post-prandiale et ceux d'ornithine plasmatique restent élevés de manière chronique et constituent une caractéristique de la maladie, tout comme la présence d'homocitrulline dans les urines. Le diagnostic est confirmé par des tests de génétique moléculaire.

Le diagnostic différentiel vise à écarter d'autres troubles du cycle de l'urée, ainsi qu'une intolérance aux protéines lysinuriques. Le syndrome d'hyperinsulinisme et hyperammoniémie, le déficit en pyruvate carboxylase et les causes secondaires d'hyperammoniémie doivent également être envisagés.

Le diagnostic prénatal est possible si la mutation de deux allèles du gène à l'origine de la maladie est déjà connue dans la famille.

Le mode de transmission est autosomique récessif ; le risque de transmission de la maladie est de 25 % lorsque les deux parents sont des porteurs sains.

Le traitement consiste à adopter un régime pauvre en protéines associé à une supplémentation en citrulline ou en arginine. Dans des cas réfractaires, le benzoate de sodium et/ou le phénylbutyrate de sodium ou le glycérol peuvent être nécessaires pour contrôler les taux d'ammoniaque plasmatique. Les patients doivent être surveillés pendant les périodes de stress (par exemple, en cas de grossesse, de chirurgie, d'infections intercurrentes) et pendant l'administration de certains médicaments (par exemple, de corticostéroïdes), car il s'agit de facteurs susceptibles de déclencher un épisode d'hyperammoniémie. Le coma hyperammoniémique doit être traité dans un centre de soins spécialisés. Il s'agit de réduire les taux d'ammoniaque plasmatique (par hémodialyse ou par hémofiltration) et de mettre en place un traitement par agents visant à éliminer l'ammoniaque, à inverser le catabolisme (par perfusion de glucose et de lipides) et à s'efforcer tout particulièrement à réduire le risque de lésions neurologiques.

Moyennant un diagnostic précoce et un respect strict du protocole thérapeutique, le pronostic est plus favorable que celui de la plupart des autres troubles du cycle de l'urée. Cependant, les patients restent exposés à vie au risque de décompensation métabolique et de complications neurologiques irréversibles, susceptibles de survenir si le traitement n'est pas administré en temps opportun.

Dernière mise à jour : octobre 2019 - Editeur(s) expert(s) : Pr Johannes HÄBERLE