Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De wereldwijde prevalentie van de ziekte wordt geschat op 1/220.000 op basis van genetische populatiestudies; in de literatuur werden 628 gevallen gerapporteerd, en er is geen overwicht van een bepaald geslacht. Wereldwijd zijn er mogelijk 35.000 niet-gediagnosticeerde patiënten. De geaggregeerde dragerfrequentie van pathogene varianten bedraagt 1/236, maar sommige pathogene varianten komen vaker voor in specifieke populaties als gevolg van een stichtereffect.

De eerste verschijnselen van de ziekte kunnen chronisch en mild zijn, of ernstig en acuut, zoals een vroeg optredende beroerte. Manifestaties kunnen variëren, zelfs tussen familieleden met hetzelfde genotype. Deficiëntie van adenosine 2 (DADA2) kan 22 organen aantasten en kan resulteren in 135 verschijnselen en symptomen. Het kan ruwweg geclassificeerd worden in vier fenotype die elkaar niet uitsluiten: 1) presymptomatisch (geïdentificeerd door familiescreening), 2) auto-inflammatoir/vasculitisch, 3) hematologisch, en 4) immuundeficiënt. Het inflammatoire/vasculitische fenotype wordt gekenmerkt door episodische koorts, inflammatie en/of manifestaties van vasculitis zoals ischemie en necrose van verschillende weefsels en organen met inwendige bloeding tot gevolg, beroerte, neuropathie, en andere complicaties gerelateerd aan vasculitis. Cutane manifestaties (livedo racemosa, huidulcera, necrose, uitslag, en andere worden gerapporteerd bij de meerderheid van de patiënten. Het hematologische fenotype wordt gekenmerkt door variabele anemie (aplasie van rode bloedcellen of auto-immune hemolytische anemie), neutropenie, trombocytopenie, of pancytopenie. Patiënten kunnen zich ook presenteren met lymfoproliferatieve ziekte. Het immuundeficiënte fenotype wordt gekenmerkt door recidiverende/opportunistische infecties geassocieerd met hypogammaglobulinemie en lymfopenie.

DADA2 is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het gen voor adenosinedeaminase 2 (ADA2) die resulteren in functieverlies of gereduceerde functie van het ADA2-enzym. Momenteel zijn er meer dan 165 mutaties in ADA2 geassocieerd met deze ziekte.

Een vermoeden van de ziekte is gebaseerd op klinische kenmerken en familiegeschiedenis. De diagnose wordt bevestigd door meting van de ADA2-activiteit in serum of plasma (normale waarden kunnen variëren naargelang het laboratorium) en/of gerichte sequentiebepaling van ADA2. ADA2 is inbegrepen in de meeste genpanels voor aangeboren defecten van de immuniteit en auto-inflammatoire syndromen. Een volledig klinisch onderzoek (bloeddrukmeting, oftalmologie, bloedtesten waaronder biochemische analyse, functietesten en celtellingen van lever/nier, MRI/MRA van hersenen, echografie van abdomen, en elke nodige bijkomende orgaanspecifieke test) is essentieel om het fenotype volledig te bepalen.

Differentiële diagnoses zijn: 1) (klassieke en/of cutane) polyarteriitis nodosa of syndroom van Sneddon voor het vasculitische fenotype; 2) Diamond-Blackfan anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura en verschillende auto-immune lymfoproliferatieve ziekten voor het hematologische fenotype; 3) verschillende vormen van congenitale neutropenie en andere primaire immuundeficiënties.

Prenataal testen is mogelijk wanneer een pathogene variant werd geïdentificeerd in de familie.

Transmissie gebeurt autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan koppels die risico lopen (beide individuen zijn drager van een causale mutatie van de ziekte) om hen te informeren over het risico van 25% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap.

Behandeling van de ziekte vereist een multidisciplinair team. Levenslange behandeling met TNFi krijgt de voorkeur voor DADA2-patiënten met vasculitis, beroerte en/of bewijs van persisterende systemische inflammatie. Antiaggregantia, anticoagulantia en antitrombotica moeten vermeden worden vanwege potentieel risico op hersenbloeding. Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) wordt aangeraden voor patiënten met beenmergfalen, refractaire immune cytopenie, refractaire vasculaire betrokkenheid en ernstige immuundeficiëntie. Antimicrobiële profylaxe en vervanging van immunoglobulinen of routineuze geïnactiveerde vaccins moeten overwogen worden voor immuundeficiënte patiënten. Over preventieve behandeling met TFNi bij asymptomatische patiënten bestaan meningsverschillen.

Kleine cohorten schatten de mortaliteit op ongeveer 8% voor de leeftijd van 30 jaar, maar dit percentage kan hoger liggen vanwege onderdiagnose. De prognose hangt grotendeels af van complicaties van vasculitis (acute beroerte) of recidiverende infecties. Ernstige manifestaties kunnen levensbedreigend zijn of invaliditeit veroorzaken indien ze onbehandeld blijven.

Laatste update: december 2024 - Deskundige recensent(en): Dr. Eugene CHAMBERS