Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die weltweite Prävalenz der Krankheit wird auf der Grundlage populationsgenetischer Studien auf 1/220.000 geschätzt. In der Literatur werden 628 Fälle berichtet, wobei kein Geschlecht überwiegt. Weltweit könnten etwa 35.000 Patienten undiagnostiziert sein. Die aggregierte Heterozygotenfrequenz der pathogenen Varianten (PV) beträgt 1/236. Einige PV kommen in bestimmten Populationen aufgrund eines Gründereffekts jedoch häufiger vor.

Die ersten Anzeichen der Krankheit können chronisch und leicht oder akut und schwer sein, wie beispielsweise ein früh einsetzender Schlaganfall. Selbst bei Familienmitgliedern mit demselben Genotyp können die Manifestationen variieren. Ein Adenosin-2-Mangel (DADA2) kann 22 Organe betreffen und zu 135 Anzeichen und Symptomen führen. Er lässt sich grob in vier Phänotypen einteilen, die sich nicht gegenseitig ausschließen: (i) präsymptomatisch (durch Familienscreening identifiziert), (ii) autoinflammatorisch/vaskulitisch, (iii) hämatologisch und (iv) immundefizient. Der entzündliche/vaskulitische Phänotyp ist gekennzeichnet durch episodisches Fieber, Entzündungen und/oder Manifestationen der Vaskulitis wie Ischämie und Nekrose verschiedener Gewebe und Organe. Dies kann zu inneren Blutungen, Schlaganfällen, Neuropathien und anderen vaskulitisbedingten Komplikationen führen. Kutane Manifestationen (Livedo racemosa, Hautgeschwüre, Nekrosen, Hautausschläge usw.) werden bei der Mehrzahl der Patienten beobachtet. Der hämatologische Phänotyp ist gekennzeichnet durch variable Anämie (Erythrozytenaplasie oder autoimmunhämolytische Anämie), Neutropenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie. Die Patienten können auch eine lymphoproliferative Erkrankung aufweisen. Der Immundefekt-Phänotyp ist gekennzeichnet durch rezidivierende/opportunistische Infektionen, die mit Hypogammaglobulinämie und Lymphopenie einhergehen.

DADA2 wird durch Mutationen im Adenosin-Deaminase 2-Gen (ADA2) verursacht, die zu einem Funktionsverlust oder einer verminderten Funktion des ADA2-Enzyms führen. Bislang sind über 165 ursächliche Mutationen im ADA2-Gen beschrieben.

Der Krankheitsverdacht basiert auf klinischen Merkmalen und der Familienanamnese. Die Diagnose wird durch die Messung der ADA2-Aktivität im Serum oder Plasma (die Normalbereiche können je nach Labor variieren) und/oder durch eine gezielte ADA2-Sequenzierung bestätigt. ADA2 ist in den meisten Gen-Panels für angeborene Fehler der Immunität und autoinflammatorische Syndrome enthalten. Eine vollständige klinische Untersuchung (Blutdruck, Ophthalmologie, Bluttests einschließlich biochemischer Analysen, Leber-/Nierenfunktionstests und Zellzählung, MRT/MRA des Gehirns, Ultraschall des Abdomens und alle erforderlichen zusätzlichen organspezifischen Tests) ist für die vollständige Feststellung des Phänotyps unerlässlich.

Die Differentialdiagnose umfasst: 1) klassische und/oder kutane) Polyarteritis nodosa oder Sneddon-Syndrom für den vaskulitischen Phänotyp; 2) Diamond-Blackfan-Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenische Purpura und verschiedene autoimmune lymphoproliferative Erkrankungen für den hämatologischen Phänotyp ; 3) verschiedene Formen der kongenitalen Neutropenie und andere primäre Immundefekte.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist in Familien mit bekannter genetischer Ursache möglich.

Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Die Behandlung der Krankheit erfordert ein multidisziplinäres Team. Eine lebenslange TNFi-Therapie ist die Behandlung der Wahl für DADA2-Patienten mit Vaskulitis, Schlaganfall und/oder Anzeichen einer anhaltenden systemischen Entzündung. Antiaggregationsmittel, Antikoagulanzien und Antithrombotika sollten wegen des potenziellen Risikos einer Hirnblutung vermieden werden. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) wird für Patienten mit Knochenmarkversagen, refraktärer Immunzytopenie, refraktärer Gefäßbeteiligung und schwerem Immundefekt empfohlen. Bei Patienten mit Immundefizienz sollten eine antimikrobielle Prophylaxe und ein Ersatz von Immunglobulinen oder routinemäßige Totimpfstoffe in Betracht gezogen werden. Die präventive TFNi-Behandlung bei asymptomatischen Patienten ist umstritten.

Basierend auf kleinen Kohorten wurde die Sterblichkeitsrate vor dem Alter von 30 Jahren auf ~8 % geschätzt, sie kann jedoch aufgrund von Unterdiagnosen höher sein. Die Prognose hängt hauptsächlich von Komplikationen wie akuten Schlaganfällen oder wiederkehrenden Infektionen ab. Schwere Manifestationen können lebensbedrohlich sein oder zu Behinderungen führen, wenn sie nicht behandelt werden.

Aktualisiert am: Dezember 2024 - Gutachter : Dr Eugene CHAMBERS