Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia mundial de la enfermedad se estima en 1/220.000 según estudios genéticos poblacionales, con 628 casos descritos en la literatura, sin predominio de sexo. Se calcula que podría haber unos 35.000 pacientes a nivel mundial sin diagnosticar. La frecuencia agregada de portadores de variantes patogénicas (VP) es de 1/236, con algunas VP más frecuentes en poblaciones específicas debido a un efecto fundador.

Los primeros signos de la enfermedad pueden ser crónicos y leves, o agudos y graves, como un ictus de inicio precoz. Las manifestaciones pueden variar incluso entre familiares con el mismo genotipo. La deficiencia de adenosina 2 (DADA2) puede afectar a 22 órganos y provocar 135 signos y síntomas. Se puede clasificar, a grandes rasgos, en cuatro fenotipos que no son mutuamente excluyentes: 1) presintomático (identificado mediante cribado familiar), 2) autoinflamatorio/vasculítico, 3) hematológico e 4) inmunodeficiente. El fenotipo inflamatorio/vasculítico se caracteriza por fiebre episódica, inflamación o manifestaciones de vasculitis, como isquemia y necrosis de diferentes tejidos y órganos, que provocan hemorragias internas, ictus, neuropatías y otras complicaciones asociadas a la vasculitis. En la mayoría de los pacientes se describen manifestaciones cutáneas (livedo racemosa, úlceras cutáneas, necrosis, erupciones cutáneas, etc.). El fenotipo hematológico se caracteriza por anemia variable (aplasia eritrocítica o anemia hemolítica autoinmune), neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia. Los pacientes también pueden presentar enfermedad linfoproliferativa. El fenotipo inmunodeficiente se caracteriza por infecciones recurrentes/ oportunistas asociadas con hipogammaglobulinemia y linfopenia.

DADA2 es una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente causada por mutaciones en el gen de la adenosina desaminasa 2 (ADA2) que provoca la pérdida o disminución de la función de la enzima ADA2. Hasta la fecha, se han descrito más de 165 mutaciones deADA2asociadas con esta enfermedad.

La sospecha diagnóstica de la enfermedad se basa en las características clínicas y en los antecedentes familiares. El diagnóstico se confirma mediante la medición de la actividad sérica o plasmática de ADA2 (los rangos de referencia pueden variar según el laboratorio) o mediante secuenciación dirigida del gen ADA2. ADA2 está presente en la mayoría de los paneles genéticos de detección de errores innatos de la inmunidad y síndromes autoinflamatorios. Un examen clínico completo (presión arterial, oftalmología, análisis de sangre que incluya análisis bioquímico, pruebas de función hepática/renal y recuento celular, RM/angiografía por RM cerebral, ecografía abdominal y cualquier prueba adicional específica de órgano necesaria) es esencial para establecer completamente el fenotipo.

El diagnóstico diferencial incluye: 1) la poliarteritis nodosa (clásica y/o cutánea) o el síndrome de Sneddon para el fenotipo vasculítico; 2) la anemia de Diamond-Blackfan, el síndrome de Evans, la púrpura trombocitopénica y diferentes enfermedades linfoproliferativas autoinmunes para el fenotipo hematológico; 3) diferentes formas de neutropenia congénita y otras inmunodeficiencias primarias.

Las pruebas prenatales son posibles cuando se han identificado las VP en la familia.

La transmisión es autosómica recesiva. Debe ofrecerse asesoramiento genético a las parejas en riesgo (aquellas en las que ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad), e informar de que el riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia es del 25% en cada embarazo.

El manejo de la enfermedad requiere de un equipo multidisciplinar. El tratamiento con fármacos anti-TNF de por vida es el tratamiento de elección para pacientes con DADA2 que presentan vasculitis, ictus o evidencia de inflamación sistémica persistente. Deben evitarse los antiagregantes, anticoagulantes y antitrombóticos debido al posible riesgo de hemorragia cerebral. En pacientes con fallo medular, citopenia autoinmune refractaria, afectación vascular refractaria e inmunodeficiencia grave está indicado el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Debe considerarse la profilaxis antimicrobiana y la terapia de reposición de inmunoglobulinas o vacunas inactivadas de rutina para pacientes inmunodeficientes. El tratamiento preventivo con fármacos anti-TNF en pacientes asintomáticos es controvertido.

En cohortes pequeñas se ha estimado una mortalidad de aproximadamente el 8% antes de los 30 años, pero podría ser mayor debido al infradiagnóstico. El pronóstico depende principalmente de las complicaciones de la vasculitis (ictus agudo) o de las infecciones recurrentes. Sin tratamiento, las manifestaciones graves pueden poner en peligro la vida o causar discapacidad.

Última actualización: diciembre 2024 - Revisores expertos: Dr Eugene CHAMBERS