Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Selon les études de génétique des populations, la prévalence mondiale de la maladie est estimée à 1/220 000, 628 cas sans prédominance de sexe ayant été rapportés dans la littérature à ce jour. Environ 35 000 patients à travers le monde ne sont pas diagnostiqués. L'agrégat de fréquence des porteurs de variants pathogènes (VP) est de 1/236, certains variants étant plus fréquents dans des populations spécifiques en raison d'un effet fondateur.

Les premiers signes de la maladie peuvent être discrets et de type chronique, ou alors sévères et aigus, tels qu'un accident vasculaire cérébral précoce. Les manifestations peuvent varier même au sein d'une même famille dont les membres présentent le même génotype. Le déficit en adénosine désaminase 2 (DADA2) peut affecter 22 organes et se traduire par 135 signes et symptômes. On peut distinguer quatre grands phénotypes de la maladie qui ne s'excluent pas mutuellement : 1) présymptomatique (identifié par le dépistage familial), 2) auto-inflammatoire/vasculitique, 3) hématologique et 4) immunodéficient. Le phénotype inflammatoire/vasculitique se caractérise par une fièvre épisodique, une inflammation et/ou des manifestations de vascularite, telles qu'une ischémie et une nécrose de différents tissus et organes entraînant des hémorragies internes, des accidents vasculaires cérébraux, des neuropathies et d'autres complications liées à la vascularite. Une atteinte cutanée (livedo racemosa, ulcères cutanés, nécroses, éruptions cutanées, etc.) est décrite chez la majorité des patients. Le phénotype hématologique se caractérise par une anémie variable (aplasie des globules rouges ou anémie hémolytique auto-immune), une neutropénie, une thrombocytopénie ou une pancytopénie. Une maladie lymphoproliférative peut par ailleurs être observée. Le phénotype immunodéficient est caractérisé par des infections récurrentes/opportunistes associées à une hypogammaglobulinémie et à une lymphopénie.

Le DADA2 est une maladie autosomique récessive rare causée par des mutations du gène de l'adénosine désaminase 2 (ADA2) entraînant une baisse ou une perte de l'activité de l'enzyme ADA2. Actuellement, plus de 165 mutations de l'ADA2 sont associées à la maladie.

Le tableau clinique et les antécédents familiaux font suspecter le diagnostic lequel sera confirmé par le dosage de l'activité sérique ou plasmatique de l'ADA2 (les plages normales peuvent varier d'un laboratoire à l'autre) et/ou par le séquençage ciblé d'ADA2. L'ADA2 fait partie de la plupart des panels de gènes lorsqu'il s'agit de diagnostiquer les erreurs innées de l'immunité et les syndromes autoinflammatoires. Un examen clinique complet (tension artérielle, examen ophtalmologique, analyses biochimiques sanguines, tests de la fonction hépatique/rénale et numération cellulaire, IRM/IRM cérébrale, échographie abdominale et tout autre examen supplémentaire nécessaire pour un organe spécifique) est essentiel pour définir les différents phénotypes.

Le diagnostic différentiel vise à écarter les maladies suivantes : 1) polyartérite noueuse (classique et/ou cutanée) ou syndrome de Sneddon pour le phénotype vasculitique ; 2) anémie de Blackfan-Diamond, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique et différentes maladies lymphoprolifératives auto-immunes pour le phénotype hématologique ; 3) différentes formes de neutropénie congénitale et d'autres immunodéficiences primaires.

Un test prénatal est possible lorsqu'un variant pathogène a été identifié dans la famille.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Un conseil génétique devrait être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'une mutation causale) afin de les informer qu'il existe un risque de 25 % d'avoir un enfant atteint à chaque grossesse.

La prise en charge repose sur une approche multidisciplinaire. Les anti-TNF à vie sont le traitement de choix pour les patients atteints de DADA2 présentant une vascularite, un accident vasculaire cérébral et/ou des signes d'inflammation systémique persistante. Les antiagrégants, les anticoagulants et les antithrombotiques doivent être évités en raison du risque potentiel d'hémorragie cérébrale. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est recommandée pour les patients présentant une insuffisance médullaire, une cytopénie auto-immune réfractaire, une atteinte vasculaire réfractaire et un déficit immunitaire sévère. Une prophylaxie antimicrobienne et le remplacement des immunoglobulines ou des vaccins inactivés de routine doivent être envisagés pour les patients atteints d'un déficit immunitaire. Le traitement préventif par anti-TNF chez les patients asymptomatiques fait l'objet de controverses.

Le taux de létalité évalué en petites cohortes serait d'environ 8 % avant l'âge de 30 ans, mais, en raison d'un sous-diagnostic, ce chiffre pourrait être sous-évalué. Le pronostic dépend principalement des complications de la vascularite (accidents vasculaires cérébraux aigus) ou des infections récurrentes. En l'absence d'une prise en charge, les manifestations sévères pourraient engager le pronostic vital ou entraîner un handicap.

Dernière mise à jour : décembre 2024 - Editeur(s) expert(s) : Dr Eugene CHAMBERS