Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van de ziekte varieert sterk, afhankelijk van etniciteit en de methode voor de vaststelling, gaande van 1/300.000 in historische klinische beschrijvingen, tot 1/1.800 in Qatar (hoogste prevalentie ter wereld), en een geschatte 1/17.800 in Duitsland op basis van moleculaire genetische screening van een normale populatie.

Patiënten vertonen een spectrum van progressief optredende klinische manifestaties, gaande van asymptomatisch tot ernstig, met betrokkenheid van een of meerdere orgaansystemen. Symptomen treffen hoofdzakelijk vier types van organen: ogen (ectopia lentis), skelet (grote gestalte, marfanoïd morfotype, deformiteiten van skelet, osteoporose), vasculair systeem (arteriële of veneuze trombo-embolie), en centraal zenuwstelsel (ontwikkelingsachterstand, autismespectrumstoornissen, psychiatrische aandoeningen). Fenotype en ernst van de ziekte worden voornamelijk gedefinieerd volgens de mate van respons op vitamine B6, de cofactor van het enzym cystathionine bèta-synthase (CBS).

De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het gen CBS (21q22.3), wat leidt tot accumulatie van homocysteïne en methionine, die toxisch zijn voor endotheel en neurocognitieve functiestoornis veroorzaken. Deficiëntie van cysteïne speelt waarschijnlijk een rol in afwijkingen van bindweefsel, waaronder lensluxatie.

Diagnose wordt vermoed bij patiënten met verhoogde concentraties van totaal homocysteïne (Hcyt) en methionine (Met) in plasma, en bevestigd door identificatie van biallelische pathogene varianten in het gen CBS.

Er zijn vele differentiële diagnoses. Ernstige vormen van CBS-deficiëntie delen enkele klinische kenmerken met syndroom van Marfan (gen FBN1), en lensluxatie is geassocieerd met een aantal malformatiesyndromen. Differentiële diagnoses van hyperhomocysteïnemie zijn onder meer enkele verworven pathologieën zoals ernstig chronisch nierfalen, deficiëntie van vitamine B12 of folaat (die kunnen veroorzaakt worden door behandelingen zoals methotrexaat, metformine, stikstofoxide), en aangeboren defecten van metabolisme van vitamine B12 of foliumzuur.

Prenataal testen is mogelijk indien mutaties werden geïdentificeerd in het indexgeval.

De ziekte is autosomaal recessief. Bij de conceptie bedraagt het risico loopt elke nakomeling van heterozygote ouders een risico van 25% om getroffen te worden.

Momenteel zijn er drie erkende modaliteiten voor behandeling. Voor patiënten die responsief zijn voor pyridoxine bestaat behandeling uit enkel pyridoxine in farmacologische doses (maximum 500 mg/dag), indien nodig in combinatie met suppletie van foliumzuur en vitamine B12. Bij individuen die niet reageren op pyridoxine is de aanbevolen behandeling een strikt dieet arm aan methionine, in combinatie met pyridoxine bij deels responsieve patiënten. Betaïne anhydraat is een methyldonor die aanvullend kan gebruikt worden bij het dieet.

Gevolgen van onbehandelde of slechts deels behandelde CBS-deficiëntie zijn onder meer trombo-embolie, intellectuele achterstand, en manifestaties van oog en skelet. Bij onbehandelde CBS-patiënten stijgt het risico op complicaties met de leeftijd. De prognose van patiënten die worden behandeld vanaf de neonatale periode is goed, met nagenoeg volledige preventie van alle afwijkingen. Bij patiënten die later behandeld worden, is therapie gericht op het voorkomen van trombo-embolische gebeurtenissen en verdere escalatie van de complicaties.

Laatste update: september 2023 - Deskundige recensent(en): Dr. Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr. Manuel SCHIFF | MetabERN*

* Europese referentienetwerken