Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência da doença varia amplamente em função da etnia e do método de verificação, desde 1/300.000 em descrições clínicas históricas a 1/1.800 no Qatar (maior prevalência do mundo) e uma estimativa de 1/17.800 na Alemanha por rastreio genético molecular de uma população normal.

Os doentes apresentam um espectro de manifestações clínicas progressivas, que variam de assintomáticos a graves, com um ou vários sistemas orgânicos envolvidos. Os sintomas afetam essencialmente quatro órgãos/sistemas: olhos (ectopia lentis), sistema esquelético (alta estatura, morfotipo marfanoide, deformações esqueléticas, osteoporose), sistema vascular (tromboembolia arterial ou venosa) e SNC (atraso no desenvolvimento, perturbações do espectro do autismo, perturbações psiquiátricas). O fenótipo e a gravidade da doença são essencialmente definidos pelo grau de resposta à vitamina B6, o co-factor da enzima cistationina beta-sintase (CBS).

A doença é causada por mutações no gene CBS (21q22.3) que levam à acumulação de homocisteína e metionina, que são tóxicas para o endotélio e causam compromisso neurocognitivo. A deficiência de cisteína desempenha provavelmente um papel nas anomalias do tecido conjuntivo, incluindo a luxação do cristalino.

Ocorre suspeita do diagnóstico em doentes com concentrações plasmáticas aumentadas de homocisteína total (Hcyt) e metionina (Met), e confirmado pela identificação de variantes patogénicas bialélicas no gene CBS.

O espectro do diagnóstico diferencial é amplo. Clinicamente, as formas graves de deficiência de CBS partilham certas características clínicas com a síndrome Marfan (gene FBN1), e as luxações do cristalino estão associadas a uma variedade de síndromes malformativas. Os diagnósticos diferenciais da hiper-homocisteinemia incluem algumas patologias adquiridas, como a insuficiência renal crónica grave, a deficiência de vitamina B12 ou de folato (que pode ser causada por certos tratamentos, como o metotrexato, a metformina, o óxido nitroso) e erros inatos do metabolismo da vitamina B12 ou do folato.

O teste pré-natal é possível se forem identificadas mutações no caso index.

A doença é autossómica recessiva. Na conceção, cada filho de pais heterozigóticos tem 25% de risco de ser afetado.

Atualmente, existem três modalidades de tratamento reconhecidas. Para doentes com resposta à piridoxina, o tratamento inclui piridoxina apenas em doses farmacológicas (máximo de 500 mg/dia) em combinação com suplementos de ácido fólico e vitamina B12, se necessário. Em indivíduos não responsivos à piridoxina, o tratamento recomendado é uma dieta com restrição rigorosa em metionina em associação com piridoxina em doentes com respostas parciais. A betaína anidra é um dador de metilo que pode ser utilizado como complemento da dieta.

As consequências da deficiência de CBS não tratada ou apenas com tratamento parcial incluem eventos tromboembólicos, perturbação do desenvolvimento intelectual e manifestações oculares e esqueléticas. Os doentes com CBS não tratados mostraram que o risco de complicações aumenta com a idade. O prognóstico dos doentes tratados desde o período neonatal é bom, com prevenção praticamente completa de todas as anomalias. Nos doentes tratados tardiamente, a terapêutica visa prevenir eventos tromboembólicos e agravamento das complicações.

Atualizado em: setembro 2023 - Editor(es) Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Prof Manuel SCHIFF | MetabERN*

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