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L'omocistinuria classica da deficit di cistationina beta-sintetasi (Cbs) è una malattia multisistemica, caratterizzata dal coinvolgimento degli occhi, dello scheletro, del sistema nervoso e dell'apparato vascolare. In base ai dati raccolti in diversi paesi, relativi ad oltre 200.000 neonati, il tasso di rilevazione cumulativo del deficit di Cbs è 1/344.000. In alcune aree, l'incidenza stimata in base ai casi clinici è circa 1765.000. Più recentemente, lo screening delle mutazioni di Cbs ha dimostrato un'incidenza più alta, pari a 1/20.000. I pazienti sono normali alla nascita; in assenza di terapia, il decorso della malattia è progressivo. Le anomalie oculari comprendono l'ectopia del cristallino (85% dei casi), associata ad una elevata miopia. Le alterazioni scheletriche comprendono il genu valgum e i piedi cavi, la dolicostenomelia, il pectus excavatum o carinatum, la cifosi o scoliosi e l'osteoporosi. Le complicazioni tromboemboliche, che colpiscono le piccole e le grandi arterie e le vene costituiscono la principale causa di morbidità e di mortalità. Il ritardo mentale si manifesta raramente prima del primo-secondo anno di vita. Nel 51% dei casi è stata riscontrata una malattia psichiatrica significativa dal punto di vista clinico. Può essere presente un coinvolgimento epatico, cutaneo e dei capelli. La malattia viene trasmessa con modalità autosomica recessiva, coinvolge il metabolismo della metionina ed è dovuta a mutazioni del gene CBS (21q22.3). La Cbs normalmente trasforma l'omocisteina in cistationina nella via della transulfurazione del ciclo della metionina e necessita di piridossal 5-fosfato come cofattore. Gli altri due fattori implicati nella rimetilazione della metionina sono la vitamina B12 e l'acido folico. La diagnosi clinica del deficit di Cbs viene confermata attraverso l'esame degli aminoacidi nel sangue (compresa la misurazione dell'omocisteina totale), la misurazione dell'attività enzimatica della Cbs e lo screening delle mutazioni di CBS. Se

la malattia viene diagnosticata nel periodo neonatale, come sarebbe auspicabile, l'obiettivo del trattamento è quello di assicurare lo sviluppo di un'intelligenza normale e di prevenire altre complicazioni. In epoca successiva, il trattamento mira a prevenire le complicazioni, in particolare quelle tromboemboliche che mettono a rischio la vita del paziente. Attualmente sono disponibili tre tipi di trattamento. Per i pazienti che rispondono alla piridossina, il trattamento prevede la piridossina in dosi farmacologiche, in associazione con la supplementazione di acido folico e vitamina B12. Nei pazienti che non rispondono alla piridossina, il trattamento raccomandato prevede una dieta povera di metionina e ricca di cistina, in associazione con la supplementazione di piridossina, acido folico e vitamina B12. La betaina anidra è un donatore di metile, in grado di abbassare i livelli di omocisteina nei pazienti; per questo può essere considerata un complemento alla dieta. Nel 2007 la betaina anidra ha ottenuto dall'UE l'autorizzazione alla commercializzazione come farmaco orfano per il trattamento della omocistinuria.