Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz der Krankheit ist je nach ethnischer Zugehörigkeit und Erhebungsmethode sehr unterschiedlich und reicht von 1/300.000 in historischen klinischen Beschreibungen bis zu 1/1800 in Katar (höchste Prävalenz weltweit) und schätzungsweise 1/17.800 in Deutschland .

Die Patienten zeigen ein Spektrum von progressiv auftretenden klinischen Manifestationen, die von asymptomatisch bis schwerwiegend reichen, wobei ein oder mehrere Organsysteme betroffen sind. Die Symptome betreffen im Wesentlichen vier Arten von Organen: Augen (Ektopia lentis), Skelettsystem (Hochwuchs, marfanoider Morphotyp, Fehlbildungen des Skeletts, Osteoporose), Gefäßsystem (arterielle oder venöse Thromboembolien) und ZNS (Entwicklungsverzögerung, Autismus-Spektrum-Störungen, psychiatrische Störungen). Der Phänotyp und der Schweregrad der Krankheit werden im Wesentlichen durch den Grad der Reaktion auf Vitamin B6, den Cofaktor des Enzyms Cystathionin-Beta-Synthase (CBS), bestimmt.

Die Krankheit wird durch Mutationen im CBS-Gen (21q22.3) verursacht, die zu einer Anhäufung von Homocystein und Methionin führen, die toxisch für das Endothel sind, und neurokognitive Beeinträchtigungen verursachen. Der Cysteinmangel spielt wahrscheinlich eine Rolle bei Bindegewebsanomalien, einschließlich Linsenverschiebungen.

Die Diagnose wird bei Patienten mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Gesamthomocystein (Hcyt) und Methionin (Met) vermutet und durch den Nachweis von biallelen pathogenen Varianten im CBS-Gen bestätigt.

Das Spektrum der Differentialdiagnosen ist breit. Klinisch gesehen haben schwere Formen des CBS-Mangels bestimmte klinische Merkmale mit dem Marfan-Syndrom (FBN1-Gen) gemeinsam, und Linsenverschiebungen werden mit einer Reihe von Fehlbildungen in Verbindung gebracht. Zu den Differentialdiagnosen der Hyperhomocysteinämie gehören einige erworbene Pathologien wie schweres chronisches Nierenversagen, Vitamin-B12- oder Folatmangel (der durch bestimmte Behandlungen wie Methotrexat, Metformin, Distickstoffoxid verursacht werden kann) und angeborene Fehler des Vitamin-B12- oder Folatstoffwechsels.

Pränatale Tests sind möglich, wenn bei dem Indexfall Mutationen festgestellt wurden.

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei der Empfängnis hat jedes Geschwisterkind heterozygoter Eltern ein Risiko von 25 %, betroffen zu sein.

Derzeit gibt es drei anerkannte Behandlungsmodalitäten. Bei Patienten, die auf Pyridoxin ansprechen, umfasst die Behandlung ausschließlich Pyridoxin in pharmakologischen Dosen (maximal 500 mg/Tag), gegebenenfalls in Kombination mit Folsäure und Vitamin-B12-Zusätzen. Bei Personen, die nicht auf Pyridoxin ansprechen, besteht die empfohlene Behandlung in einer strengen, methioninarmen Diät in Kombination mit Pyridoxin bei teilweisem Ansprechen. Betain wasserfrei ist ein Methylspender, der als Ergänzung zur Diät verwendet werden kann.

Zu den Folgen eines unbehandelten oder nur teilweise behandelten CBS-Mangels gehören thromboembolische Ereignisse, Intelligenzminderung, Augen- und Skelettmanifestationen. Bei unbehandelten CBS-Patienten zeigte sich, dass das Risiko von Komplikationen mit dem Alter zunimmt. Die Prognose von Patienten, die ab der Neugeborenenperiode behandelt werden, ist gut, da alle Anomalien praktisch vollständig verhindert werden. Bei spät behandelten Patienten zielt die Therapie darauf ab, thromboembolische Ereignisse und eine weitere Eskalation der Komplikationen zu verhindern.

Aktualisiert am: September 2023 - Gutachter : Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr Manuel SCHIFF | MetabERN*

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