Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia de la enfermedad varía ampliamente según el origen étnico y el método de determinación, desde 1/300.000 en las descripciones clínicas históricas hasta 1/1.800 en Qatar (la prevalencia más alta del mundo) y, aproximadamente, 1/17.800 en Alemania en base a datos de cribado genético en población normal.

Los pacientes exhiben un espectro de manifestaciones clínicas que se presentan progresivamente y que van desde asintomáticas hasta graves, con uno o múltiples sistemas orgánicos involucrados. Los síntomas afectan esencialmente a cuatro tipos de órganos: ojos (ectopia lentis), sistema esquelético (talla alta, hábito marfanoide, deformidades esqueléticas, osteoporosis), sistema vascular (tromboembolismo arterial o venoso) y SNC (retraso del desarrollo, trastornos del espectro autista, trastornos psiquiátricos). El fenotipo y la gravedad de la enfermedad se definen esencialmente por el grado de respuesta a la vitamina B6, el cofactor de la cistationina beta-sintasa (CBS).

La enfermedad está causada por variantes patogénicas del gen CBS (21q22.3) que provocan el acúmulo de homocisteína y metionina, que resultan tóxicas para el endotelio y provocan un deterioro neurocognitivo. La deficiencia de cisteína probablemente desempeña un papel en las anomalías del tejido conectivo, incluida la luxación del cristalino.

El diagnóstico se sospecha en pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína (Hcyt) y metionina (Met) total, y se confirma mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas del gen CBS.

El espectro del diagnóstico diferencial es amplio. Clínicamente, las formas graves de deficiencia de CBS comparten ciertas características clínicas con el síndrome de Marfan (gen FBN1), y las luxaciones del cristalino se asocian a una serie de síndromes malformativos. El diagnóstico diferencial de la hiperhomocisteinemia incluye algunas patologías adquiridas, como la insuficiencia renal crónica grave, la deficiencia de vitamina B12 o folato (que puede estar causada por ciertos tratamientos como metotrexato, metformina, óxido nitroso), y errores congénitos del metabolismo de la vitamina B12 o del folato.

Las pruebas prenatales son posibles cuando las variantes patogénicas en el caso índice han sido previamente identificadas.

La enfermedad es autosómica recesiva. La descendencia de los individuos heterocigotos tiene una probabilidad del 25% de resultar afecta en cada embarazo.

Actualmente existen tres modalidades de tratamiento reconocidas. En pacientes que responden a la piridoxina, el tratamiento incluye piridoxina en dosis farmacológicas (máximo 500 mg/día) en combinación con suplementos de ácido fólico y vitamina B12, si es necesario. En pacientes que no responden a la piridoxina, el tratamiento recomendado es la dieta estricta restringida en metionina, en combinación con piridoxina en el caso de pacientes con respuesta parcial. La betaína anhidra es un donante de grupos metilo que puede utilizarse como complemento de la dieta.

Las consecuencias de la deficiencia de CBS no tratada o parcialmente tratada incluyen eventos tromboembólicos, discapacidad intelectual y manifestaciones oculares y esqueléticas. En pacientes con SBC no tratados, se ha puesto de manifiesto que el riesgo de complicaciones aumenta con la edad. El pronóstico de los pacientes tratados desde el período neonatal es bueno, con una prevención prácticamente completa de todas las anomalías. En pacientes tratados tardíamente, la terapia tiene como objetivo prevenir eventos tromboembólicos y una mayor intensificación de las complicaciones.

Última actualización: septiembre 2023 - Revisores expertos: Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr Manuel SCHIFF | MetabERN*

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