Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence de la maladie varie grandement en fonction des origines et de la méthode d'évaluation utilisée, de 1/300 000 selon les descriptions cliniques historiques à 1/1 800 au Qatar (prévalence la plus élevée au monde), avec une prévalence à 1/17 800 en Allemagne, estimée par dépistage génétique moléculaire dans la population générale.

Les patients présentent un spectre de manifestations cliniques d'apparition progressive, dont le degré va d'asymptomatique à sévère, avec un ou plusieurs systèmes d'organes touchés. Les symptômes touchent principalement quatre types d'organes : l'oeil (ectopie du cristallin), le squelette (grande taille, morphotype marfanoïde, déformations osseuses, ostéoporose), le système vasculaire (thromboembolie artérielle ou veineuse) et le système nerveux central (retard de développement, troubles du spectre de l'autisme, troubles psychiatriques). Le phénotype et la sévérité de la maladie sont essentiellement définis par le degré de réponse à la vitamine B6, le co-facteur de l'enzyme CBS (cystathionine-bêta-synthase).

La maladie est due à des mutations du gène CBS (21q22.3) qui entraînent l'accumulation de l'homocystéine et de la méthionine (toxiques pour l'endothélium) et provoquent une atteinte neurocognitive. Le déficit en cystéine joue probablement un rôle dans les anomalies du tissu conjonctif, y compris dans l'ectopie du cristallin.

Le diagnostic est évoqué chez les patients dont les concentrations plasmatiques en homocystéine totale et en méthionine sont élevées. Il est ensuite confirmé par l'identification de mutations pathogènes bi-alléliques dans le gène CBS.

Le spectre du diagnostic différentiel est large. Sur le plan clinique, les formes sévères de la maladie partagent certaines manifestations avec le syndrome de Marfan (gène FBN1), et les ectopies du cristallin sont associées à un certain nombre de syndromes malformatifs. Les diagnostics différentiels de l'hyperhomocystéinémie visent à écarter certaines maladies acquises, telles que l'insuffisance rénale chronique, le déficit en vitamine B12 ou en folates (qui peuvent être dus à certains traitements, tels que le méthotrexate, la metformine ou le protoxyde d'azote) et les erreurs innées du métabolisme de la vitamine B12 ou des folates.

Le diagnostic prénatal est possible si les mutations ont été identifiées chez le cas index.

La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Chaque frère ou soeur né(e) de parents hétérozygotes a un risque de 25 % d'être atteint de la maladie, dès la conception.

Il existe actuellement trois modalités de traitement. Pour les personnes sensibles à la pyridoxine, le traitement comprend de la pyridoxine à doses pharmacologiques uniquement (maximum 500 mg/jour) en association avec des suppléments en acide folique et en vitamine B12, si besoin. Chez les personnes ne répondant pas à la pyridoxine, le traitement recommandé est un régime pauvre en méthionine, en association avec de la pyridoxine chez les personnes y répondant partiellement. La bétaïne anhydre agit comme un donneur de groupe méthyle et peut être utilisée en complément du régime alimentaire.

Les conséquences du déficit en CBS non traité, ou partiellement traité, sont des évènements thromboemboliques, une déficience intellectuelle et des manifestations oculaires et squelettiques. Les patients atteints de déficit en CBS non traité ont démontré que le risque de complications augmente avec l'âge. Le pronostic des patients traités dès la période néonatale est bon, avec une prévention presque complète de toutes les anomalies. Chez les patients traités tardivement, le traitement vise à prévenir les évènements thromboemboliques et l'aggravation des complications.

Dernière mise à jour : septembre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Juliette BOUCHEREAU | MetabERN* - Pr Manuel SCHIFF | MetabERN*

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