Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência é desconhecida. A incidência anual ao nascimento é aprox. de 1/100.000. O subtipo Ia afeta 80% dos doentes, e o subtipo Ib, 20%.

A doença pode manifestar-se ao nascimento através de hepatomegalia ou, mais commumente, entre os três e quatro meses de idade por sintomas de hipoglicemia induzida pelo jejum. Os doentes apresentam fígado aumentado, atraso de crescimento, osteopenia, às vezes osteoporose, rosto redondo com bochechas cheias, nefromegalia e epistaxis frequente devido à disfunção plaquetária. Além disso, no subtipo b, infeções e doença inflamatória intestinal são derivadas da neutropenia e disfunção dos neutrófilos. As complicações tardias ocorrem a nível hepático (adenomas hepatocelulares e mais raramente carcinoma hepatocelular) e renais (proteinúria e por vezes insuficiência renal).

A doença surge devido a uma disfunção no sistema G6P, uma etapa fundamental na regulação da glicemia. Mutações no gene G6PC (17q21) causam um défice da subunidade catalítica G6P-alfa restrita a uma expressão no fígado, rim e intestino (tipo a), e mutações no gene SLC37A4 (11q23) causam um défice do transportador G6P ubiquamente expresso (G6PT) ou translocase G6P (tipo b).

O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e nos níveis de glicemia e lactacidemia, após uma refeição (hiperglicemia e hipolactacidemia) e após três a quatro horas de jejum (hipoglicemia e hiperlactacidemia). Os níveis séricos de ácido úrico, triglicerídeos e colesterol estão aumentados. Não há resposta glicémica ao glucagon. O teste genético molecular permite a confirmação do diagnóstico. A biópsia hepática para medir a atividade da G6P caiu em desuso.

Os diagnósticos diferenciais incluem outras glicogenoses, em particular a doença de armazenamento de glicogénio devido à deficiência da enzima de desramificação do glicogénio (deficiência de GDE) ou GSD tipo III, mas nesta situação, a glicémia e a lactacidemia são elevadas após uma refeição e baixas num período de jejum. Tumores primários do fígado e síndrome Pepper (metástases hepáticas de neuroblastoma) podem ser equacionados mas são facilmente excluídos através dos dados clínicos e da ecografia.

O diagnóstico pré-natal é possível quando a variante patogénica foi previamente identificada num membro da família.

A hereditariedade é autossómica recessiva. O aconselhamento genético deve ser oferecido a casais em risco (ambos os indivíduos são portadores de uma mutação causadora da doença), informando-os de que há um risco de 25% de ocorrer uma criança afetada em cada gravidez.

O tratamento procura evitar hipoglicemia (refeições frequentes, alimentação entérica noturna por sonda nasogástrica ou gastrostomia (apenas em doentes do subtipo Ia) e, posteriormente, adição oral de amido cru), acidose (ingestão restrita de frutose e galactose, suplementação oral em bicarbonato), hipertrigliceridemia (dieta, colestiramina, estatinas), hiperuricemia (alopurinol) e complicações hepáticas. A proteção renal usando inibidores da enzima de conversão da angiotensina deve ser iniciada caso seja detetada microalbuminúria. O transplante de fígado, realizado com base num dificil controle metabólico ou num hepatocarcinoma, corrige a hipoglicemia, mas o envolvimento renal pode continuar a progredir e a neutropenia nem sempre é corrigida no subtipo b. O transplante renal pode ser realizado em caso de insuficiência renal grave. Enxertos combinados de fígado e rim foram realizados em algumas situações.

Com o tratamento adequado, o prognóstico é favorável e os doentes têm uma expectativa de vida quase normal.

Atualizado em: outubro 2023 - Editor(es) Prof Philippe LABRUNE | MetabERN*

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