Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz ist nicht bekannt. Bei Jahresinzidenz bei Geburt beträgt etwa 1:100.000. Vom Typ Ia sind 80 % der Patienten betroffen, vom Typ Ib 20 %.

Die Krankheit kann sich bei der Geburt durch Hepatomegalie oder, häufiger, im Alter von drei bis vier Monaten durch Symptome einer schnell induzierten Hypoglykämie manifestieren. Die Patienten haben eine vergrößerte Leber, eine Wachstumsverzögerung, Osteopenie, manchmal Osteoporose, ein rundes Gesicht mit vollen Wangen, Nephromegalie und häufige Epistaxis aufgrund einer Funktionsstörung der Blutplättchen. Darüber hinaus sind bei Typ b Infektionen und entzündliche Darmerkrankungen auf eine Neutropenie und eine Störung der Neutrophilie zurückzuführen. Spätkomplikationen sind hepatisch (hepatozelluläre Adenome und seltener hepatozelluläres Karzinom) und renal (Proteinurie und manchmal Niereninsuffizienz).

Ursache der Krankheit ist eine Funktionsstörung im G6P-System, das eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Blutzuckers spielt. Mutationen im G6PC-Gen (17q21) (bei Typ a) verursachen einen Mangel der nur in Leber, Niere und Darm exprimierten katalytischen Untereinheit G6P-alpha. Mutationen im SLC37A4-Gen (11q23) (bei Typ b) verursachen einen Mangel des ubiquitär exprimierten G6P-Transporters (G6PT) /der G6P-Translokase.

Zur Diagnose führen das klinische Bild und die Glukose- und Laktatspiegel (i) nach einer Mahlzeit (Hyperglykämie und Hypolaktazidämie) und (ii) nach 3 bis 4 Stunden Fasten (Hypoglykämie und Hyperlaktazidämie). Harnsäure, Triglyzeride und Cholesterolspiegel im Serum sind erhöht. Der Blutzuckerspiegel wird durch Glukagon-Gabe nicht verändert. Molekulargenetische Tests ermöglichen die Bestätigung der Diagnose. Eine Leberbiopsie zur Messung der G6P-Aktivität wird nicht mehr durchgeführt.

Differentialdiagnosen sind die anderen Glykogenosen, besonders die Glykogenose mit Mangel des Glykogen-Debranching-Enzyms (GDE-Mangel) oder GSD Typ III, aber in diesen Fällen sind Blutzucker und Serumlaktat nach einer Mahlzeit hoch und während des Fastens niedrig. Primäre Lebertumore und das Pepper-Syndrom (hepatische Metastasen des Neuroblastoms) können zunächst als Diagnose infrage kommen, werden aber durch die klinischen und Ultraschalldaten leicht ausgeschlossen.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist möglich, wenn die pathogene Variante zuvor bei einem Familienmitglied identifiziert wurde.

Die Störung wird autosomal-rezessiv vererbt. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Die Behandlung zielt auf das Vermeiden von Hypoglykämie (häufige Mahlzeiten, nächtliche Ernährung über eine Nasen-Magen-Sonde und später Beigabe von ungekochter Stärke zur Nahrung), von Acidose (eingeschränkte Aufnahme von Fruktose und Galaktose, orale Supplementierung mit Bicarbonat), von Hypertriglyceridämie (Diät, Cholestyramin, Statine), von Hyperurikämie (Allopurinol) und von hepatischen Komplikationen. Wird eine Mikroalbuminurie festgestellt, muss eine nierenprotektive Therapie mit konvertierenden Enzyminhibitoren eingeleitet werden. Eine Lebertransplantation, die aufgrund einer schlechten Stoffwechseleinstellung oder eines Hepatokarzinoms durchgeführt wird, korrigiert die Hypoglykämie, aber die Nierenbeteiligung kann weiter fortschreiten und die Neutropenie wird bei Typ b nicht immer korrigiert. In einigen wenigen Fällen wurde eine kombinierte Leber-Nierentransplantation durchgeführt.

Bei entsprechender Behandlung haben die Patienten eine nahezu normale Lebenserwartung.

Aktualisiert am: Oktober 2023 - Gutachter : Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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