Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia es desconocida. La incidencia anual es de 1/100.000 recién nacidos, aproximadamente. El tipo Ia afecta al 80% de los pacientes y el tipo Ib al 20% restante.

La enfermedad puede manifestarse al nacimiento con hepatomegalia o, más comúnmente, entre los 3-4 meses de edad con síntomas de hipoglucemia inducida por el ayuno. Los pacientes presentan agrandamiento del hígado, retraso del crecimiento, osteopenia y, en algunos casos, osteoporosis, cara redondeada con mejillas llenas, nefromegalia y epistaxis frecuente debido a disfunción plaquetaria. Además, en el tipo Ib, las infecciones y la enfermedad inflamatoria intestinal son causadas por la neutropenia y la disfunción de los neutrófilos. Las complicaciones tardías son hepáticas (adenomas hepatocelulares y, más raramente, carcinoma hepatocelular) y renales (proteinuria y, en ocasiones, insuficiencia renal).

La enfermedad se debe a una disfunción del sistema glucosa-6-fosfatasa (G6P), un paso clave en la regulación de la glucemia. Las mutaciones en el gen G6PC (17q21) provocan un déficit de la subunidad catalítica G6P-alfa, que se expresa en hígado, riñón e intestino (tipo Ia). Por otro lado, las mutaciones en el gen SLC37A4 (11q23) causa un déficit del transportador de la G6P (G6PT) o translocasa G6P (tipo Ib), que se expresa de manera ubicua.

El diagnóstico se basa en la presentación clínica y en los niveles de glucemia y lactacidemia pospandrial (hiperglucemia e hipolactacidemia) y después de tres a cuatro horas de ayuno (hipoglucemia e hiperlactacidemia). Los niveles séricos de ácido úrico, triglicéridos y colesterol están incrementados. No se produce respuesta glucémica al glucagón. Las pruebas genéticas permiten confirmar el diagnóstico, siendo innecesario realizar una biopsia hepática para medir la actividad de la G6P.

El diagnóstico diferencial incluye las otras glucogenosis, en particular la enfermedad por almacenamiento de glucógeno debido a la deficiencia de enzima desramificadora de glucógeno (deficiencia de GDE) o GSD tipo III, pero en este caso la glucemia y la lactacidemia están elevadas después de una comida y disminuyen en periodos de ayuno. Aunque puede haber sospecha de tumores hepáticos primarios y del síndrome de Pepper (metástasis hepática de neuroblastoma), estos se descartan fácilmente en base a los datos clínicos y ecográficos.

El diagnóstico prenatal es posible cuando la variante patogénica ha sido identificada previamente en un familiar.

La transmisión es autosómica recesiva. Se debe ofrecer consejo genético a las parejas en riesgo (ambos individuos portadores de una mutación causante de la enfermedad) informándoles que la probabilidad de tener un descendiente afecto es del 25% en cada embarazo.

El manejo de la enfermedad tiene como objetivo evitar la hipoglucemia (comidas frecuentes, alimentación enteral nocturna mediante sonda nasogástrica o gastrostomía (sólo en pacientes tipo Ia), y posterior suministro oral de almidón crudo), la acidosis (ingesta restringida de fructosa y galactosa, suplementación oral con bicarbonato), la hipertrigliceridemia (dieta, colestiramina, estatinas), la hiperuricemia (alopurinol) y complicaciones hepáticas. En caso de microalbuminuria, se debe prescribir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina debido a sus propiedades nefroprotectoras. El trasplante hepático, realizado en casos de mal control metabólico o hepatocarcinoma, corrige la hipoglucemia, pero la afectación renal puede continuar progresando y la neutropenia no siempre se corrige en el tipo Ib. El trasplante de riñón se puede realizar en caso de insuficiencia renal grave. En algunos casos se han realizado transplantes combinados de hígado y riñón.

Con un manejo adecuado, el pronóstico es mejor: los pacientes tienen una esperanza de vida prácticamente normal.

Última actualización: octubre 2023 - Revisores expertos: Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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