Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence est inconnue. L'incidence annuelle est d'environ 1/100 000 naissances. Le type Ia touche 80 % des patients et le type Ib 20 %.

La maladie peut se manifester dès la naissance par une hépatomégalie ou, plus souvent, vers 3 à 4 mois par des symptômes d'hypoglycémie induite par le jeûne. Les patients présentent une hépatomégalie, un retard de croissance, une ostéopénie voire une ostéoporose, un visage rond aux joues pleines, une néphromégalie et de fréquentes épistaxis par dysfonctionnement plaquettaire. S'y ajoutent, pour le type Ib, une neutropénie et un dysfonctionnement des neutrophiles responsables d'infections et d'une maladie intestinale inflammatoire. Les complications tardives sont hépatiques (adénome hépatocellulaire et plus rarement carcinome hépatocellulaire) et rénales (protéinurie et parfois insuffisance rénale).

La maladie est due à un dysfonctionnement du système de la G6P, étape clé de la régulation de la glycémie. Des mutations du gène G6PC (17q21) sont à l'origine du déficit de la sous-unité catalytique G6P-alpha (type Ia) à expression restreinte (foie, reins, intestin) et des mutations du gène SLC37A4 (11q23) sont à l'origine du déficit du transporteur du G6P (G6PT) ou G6P translocase, à expression ubiquitaire (type Ib).

Le diagnostic repose sur la clinique et sur le dosage de la glycémie et de la lactacidémie post-prandiales (hyperglycémie et hypolactacidémie) et après un jeûne de trois à quatre heures (hypoglycémie et hyperlactacidémie). Les concentrations sériques d'acide urique, de triglycérides et de cholestérol sont accrues. Il n'y a pas de réponse glycémique au glucagon. L'analyse génétique moléculaire confirme le diagnostic. La mesure de l'activité la G6P sur biopsie hépatique n'est plus réalisée.

Les diagnostics différentiels visent à écarter les autres glycogénoses, en particulier la glycogénose par déficit en enzyme débranchante (ou GSD type III) mais dans ce cas, la glycémie et la lactacidémie élevées en post-prandial baissent au cours du jeûne. On peut évoquer des tumeurs primitives du foie ou un syndrome de Pepper (métastases hépatiques de neuroblastome), qui s'écartent facilement sur la clinique et l'échographie.

Le diagnostic prénatal est possible lorsque la mutation pathogène a été identifiée chez un membre de la famille.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Un conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux individus sont porteurs d'une mutation pathogène), afin de les informer du risque de 25 % d'avoir un enfant atteint de la maladie à chaque grossesse.

La prise en charge vise à éviter les hypoglycémies (repas fréquents, alimentation nocturne entérale par sonde nasogastrique ou gastrostomie - uniquement chez les patients atteints du type Ia - puis plus tard amidon cru per os), l'acidose (restriction en fructose et galactose, supplémentation en bicarbonate per os), l'hypertriglycéridémie (régime, cholestyramine, statines), l'hyperuricémie (allopurinol) et les complications hépatiques. La détection d'une microalbuminurie doit faire instaurer une protection rénale par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. La transplantation hépatique, en cas de contrôle métabolique médiocre ou d'hépatocarcinome, corrige l'hypoglycémie mais pas la progression de l'atteinte rénale, et la neutropénie n'est pas toujours corrigée en cas de type Ib. La transplantation rénale peut être réalisée en cas d'insuffisance rénale sévère. Une greffe combinée foie-rein a été possible dans quelques cas.

Avec une prise en charge appropriée, le pronostic est meilleur : les patients ont une espérance de vie presque normale.

Dernière mise à jour : octobre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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