Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

C'est une maladie rare, plus fréquente dans certaines populations en raison de la consanguinité ou d'un effet fondateur comme en Finlande où sa prévalence a été estimée à 1/25 000. La prévalence dans le nord-ouest de la France a été évaluée à 1/500 000.

La première manifestation de la maladie (généralement la candidose) survient dans l'enfance, les autres manifestations apparaissant progressivement. La candidose affecte en particulier les muqueuses buccales, unguéales, plus rarement génitales, et est rarement isolément cutanée. Des candidoses oesophagiennes (15-22 %) et intestinales sont possibles. L'hypoparathyroïdie est l'atteinte endocrinienne auto-immune la plus fréquente (79 à 96 % des cas). L'insuffisance surrénale se manifeste le plus souvent par un déficit à la fois minéralo- et glucocorticoïde (78 % des cas). L'insuffisance ovarienne est possible, le diabète de type 1, la thyroïdite auto-immune, l'hypophysite lymphocytaire sont plus rares. D'autres atteintes auto-immunes sont fréquentes : malabsorption intestinale, gastrite atrophique, hépatite auto-immune, alopécie, vitiligo, hypoplasie de l'émail dentaire, dystrophie unguéale, kérato-conjonctivites, altérations rhumatologiques, osseuses, musculaires, rénales, bronchiolaires, hématologiques... L'atrophie splénique favorise la survenue d'infections sévères. Il existe une grande variabilité phénotypique, parfois au sein même d'une fratrie ; le nombre de manifestations est très variable, allant de 1 à 10.

La maladie est due à des mutations du gène AIRE (21q22.3) codant pour le facteur de transcription AIRE impliqué dans les mécanismes de tolérance immune et contribuant à la sélection négative des lymphocytes T auto-réactifs au niveau du thymus, des ganglions lymphatiques et de la rate.

Le diagnostic repose sur la présence d'au moins deux des trois pathologies suivantes (triade de Whitaker) : candidose cutanéomuqueuse, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénale. En cas d'atteinte d'un des membres de la fratrie, un seul des trois critères suffit au diagnostic qui sera confirmé par une analyse moléculaire. La présence d'une kyrielle d'anticorps, spécifiques d'organe (parfois annonciateurs des atteintes viscérales) ou plus généraux (AC anti-interféron...) peut étayer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel inclut le syndrome IPEX et, surtout, les polyendocrinopathies autoimmunes de type 2.

La transmission est autosomique récessive. Bien que le diagnostic prénatal ne soit pas recommandé, un conseil génétique peut être proposé.

La prise en charge est essentiellement symptomatique. Les atteintes endocriniennes sont traitées par une hormonothérapie de substitution. Les antifongiques systémiques oraux au long cours sont efficaces pour traiter les candidoses, mais certains patients demeurent résistants. En cas d'hépatite auto-immune ou de malabsorption sévère, une thérapie par immunosuppresseurs est recommandée.

Le pronostic est variable. Plus les premières manifestations apparaissent tôt, plus les atteintes seront nombreuses. Des atteintes menaçant le pronostic vital peuvent survenir : carcinome à cellules squameuses de la sphère orale ou oesophagienne, sepsis, hépatite fulminante, insuffisance rénale par néphrite interstitielle, atteinte bronchique. Le décès survient en moyenne au cours de la quatrième décennie, mais reste très variable d'un patient à l'autre en fonction de la gravité des atteintes.

Dernière mise à jour : février 2009 - Editeur(s) expert(s) : Dr Emmanuelle PROUST-LEMOINE