Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz der kongenitalen amegakaryozytären Thrombozytopenie (CAMT) ist nicht bekannt und in der Literatur sind weniger als 100 Fälle beschrieben. Darüber hinaus kann die Inzidenz aufgrund der schwierigen und inkonsistenten Diagnose der Erkrankung unterschätzt werden.

Die CAMT manifestiert sich seit der Geburt, oft schon am ersten Tag oder zumindest innerhalb des ersten Lebensmonats, mit Petechien, Purpura und gastrointestinalen, pulmonalen oder intrakraniellen Blutungen aufgrund einer isolierten Thrombozytopenie und einer nahezu fehlenden Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark. Es wurden zwei Typen von CAMT identifiziert. Typ I-CAMT ist die schwere Form der Erkrankung und zeichnet sich durch anhaltend niedrige Thrombozytenzahlen und ein frühes Fortschreiten (in der Regel bis zum Alter von 2 Jahren) zu einer Knochenmarkaplasie in Verbindung mit einer Panzytopenie aus. Typ II-CAMT ist eine mildere Form, die sich durch einen vorübergehenden Anstieg der Thrombozytenzahlen über 50x109/L während des ersten Lebensjahres und eine späte (bis zum Alter von 3-6 Jahren) oder keine Entwicklung einer Panzytopenie auszeichnet. Kardiale Defekte (atriale und ventrikuläre Septumdefekte), Anomalien des Zentralnervensystems (zerebrale und zerebelläre Hypoplasie) und eine Retardierung der psychomotorischen Entwicklung wurden gelegentlich berichtet.

CAMT wird durch Mutationen im MPL-Gen (1p34) verursacht, das für den Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor (c-MPL) kodiert, der in pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen und Zellen der Megakaryozytenlinie exprimiert wird. Die Bindung von TPO an c-MPL stimuliert die Thrombozyten- und Megakaryozytenproduktion. Verschiedene Arten von Mutationen wurden mit unterschiedlichen Phänotypen in Verbindung gebracht. Nonsense-Mutationen, die zu einem vollständigen Funktionsverlust des TPO-Rezeptors führen, führen zu Typ I-CAMT, während Missense-Mutationen, die zu einer Restfunktion des Rezeptors führen, mit Typ II-CAMT assoziiert sind. Fälle, die keine Defekte im MPL-Gen aufweisen, werden als Typ III-CAMT bezeichnet. Kürzlich wurde eine 21q22-Deletion, die zu einer RUNX1-Haploinsuffizienz führt, in einem Fall von CAMT berichtet, der mit verschiedenen Anomalien (Wachstumsretardierung, Hördefizite, Hernien, schlechte Nahrungsaufnahme) einherging.

Die Diagnose basiert auf klinischen Anzeichen, auf dem Nachweis einer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 50x109/L) mit einem normalen mittleren Thrombozytenvolumen und auf stark erhöhten TPO-Serumspiegeln sowie auf der Beobachtung von fehlenden oder sehr wenigen Megakaryozyten in einem Knochenmarkaspirat. Eine genetische Untersuchung kann die Diagnose bestätigen.

Die initiale Präsentation der CAMT mit isolierter Thrombozytopenie kann als idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) fehldiagnostiziert werden, während die späte panzytopenische Phase nicht von einer aplastischen Anämie zu unterscheiden ist. Fanconi-Anämie, Thrombozytopenie-Radiusaplasie (TAR)-Syndrom und Wiscott-Aldrich-Syndrom (WAS) sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.

Bei Familien, in denen die krankheitsverursachende Mutation identifiziert wurde, ist eine pränatale Diagnose möglich.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv. Personen mit einer krankheitsverursachenden Mutation sollte eine genetische Beratung vorgeschlagen werden, in der sie darüber informiert werden, dass ein 25%iges Risiko besteht, die Mutation an die Nachkommen weiterzugeben.

Die Behandlung ist unterstützend und besteht hauptsächlich aus multiplen Thrombozytentransfusionen. Gegenwärtig ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) die einzige kurative Therapie.

Die Prognose ist ungünstig, und unter supportiver Therapie kommt es in den ersten Lebensjahren zu einer Progression bis zum vollständigen Knochenmarkversagen (tri-lineare Knochenmarkaplasie). 30% der Patienten mit CAMT sterben aufgrund von Blutungskomplikationen vor der HSCT und 20% aufgrund der HSCT.

Aktualisiert am: Juli 2019 - Gutachter : Pr Joan Lluís VIVES-CORRONS