Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die durchschnittliche Prävalenz des Dravet-Syndroms bei der Geburt liegt bei 1/30.000 (Bereich zwischen 1/15.000-40.000).

Der erste Anfall tritt vor allem im ersten Lebensjahr (in der Regel mit 5-8 Monaten) bei zuvor gesunden Säuglingen auf. Typisch sind klonische Anfälle, oft einseitig, abwechselnd links und rechts, und generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Anfälle sind oft fiebrig und lang anhaltend und entwickeln sich als fiebriger Status epilepticus (SE). Ein SE ist vor allem in den ersten Jahren häufig. Es können auch andere Anfallstypen auftreten, z. B. fokale oder atypische Absence-Anfälle, sowie mögliche Häufungen von nächtlichen tonischen oder tonisch-klonischen Anfällen zwischen dem 4. und 11 Lebensjahr. Zu den möglichen Auslösern gehören Lichtempfindlichkeit, hohe Temperaturen, Lichtstimulation und Bewegung. Entwicklungsverzögerungen zeigen sich häufig im Alter von 2 Jahren, gefolgt von einer kognitiven Stagnation. In diesem Stadium können auch Sprachstörungen, eine fortschreitende Verschlechterung des Gangbildes mit Hockstellung sowie Schlafstörungen auftreten.

Etwa 85 % der Fälle sind auf eine Mutation oder Deletion im SCN1A-Gen (2q24.3) zurückzuführen, das für einen spannungsabhängigen Natriumkanal kodiert. Die meisten Mutationen sind de novo, können aber in 5-10 % der Fälle auch Teil eines familiären Spektrums von genetischer Epilepsie mit Fieberkrämpfen-plus (GEFS+) sein. Mutationen im PCDH19-Gen (Xq22.1) sind wahrscheinlich für etwa 5 % der weiblichen Fälle verantwortlich. In etwa 10 % der Fälle ist die Ätiologie unbekannt. Somatische Mosaikdeletionen oder Mutationen in SCN1A werden bei etwa 3 % der Patienten gefunden. Wenige Patienten werden mit pathogenen Varianten in anderen Genen wie GABRG2 (5q34), GABRA1 (5q34), STXBP1 (9q34.11), SCN1B (19q13.12) und SCN2A (2q24.3) beschrieben.

Die Diagnose basiert auf klinischen und elektroenzephalographischen (EEG) Befunden. Zu Beginn ist das EEG in der Regel normal, aber später werden Spikes oder Polyspike-Wellen mit einer Verlangsamung des Hintergrunds und multifokalen Entladungen aufgezeichnet. Die Magnetresonanztomographie des Gehirns ist in der Regel normal. Pathogene SCN1A-Varianten können die Diagnose im klinischen Umfeld des Dravet-Syndroms bestätigen.

Zur Differentialdiagnose gehört die myoklonische atonische Epilepsie.

In Familien mit einer bekannten SCN1A-Mutation ist der Erbgang autosomal-dominant und eine genetische Beratung ist möglich, auch wenn die phänotypische Bandbreite in den Familien groß sein kann. In Fällen mit de novo-Mutationen kann eine Beratung hilfreich sein.

Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Anfallshäufigkeit zu verringern und ein SE zu verhindern. Valproat, Clobazam, Stiripentol und Bromid können die Fieberkrämpfe im Frühstadium der Krankheit kontrollieren. Stiripentol kann in Kombination mit Valproat und Clobazam die Dauer und Häufigkeit der Anfälle wirksam reduzieren. Die ketogene Diät, Topiramat und Levetiracetam sowie Cannabidiol in Verbindung mit Clobazam können als Zusatztherapie eine erhebliche Wirksamkeit aufweisen. Laufende klinische Studien haben eine erhebliche Wirksamkeit von Fenfluramin als Zusatztherapie gezeigt. Auch die Stimulation des Vagusnervs kann in Betracht gezogen werden. Natriumkanalblocker (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lamotrigin und Phenytoin) sollten vermieden werden, da sie die Krampfanfälle verschlimmern. Benzodiazepine werden zur Behandlung akuter Krampfanfälle eingesetzt. Kinder mit ausgeprägten Anfällen und Stürzen benötigen eine Kopfbedeckung. Das Behandlungsmanagement sollte von Ärzten übernommen werden, die sich mit seltenen und komplexen Epilepsien auskennen.

Die Häufigkeit der Anfälle kann im Erwachsenenalter abnehmen, doch bleiben sie oft therapierefraktär. Mäßige bis schwere kognitive Beeinträchtigungen und hartnäckige Epilepsie bis ins Erwachsenenalter sind häufig. Bei Kindern kommt es nach einer frühen Beeinträchtigung der Sprache und des Sehvermögens zu einem fortschreitenden kognitiven Abbau. Intellektuelle Defizite liegen bei etwa 86 % der Patienten vor. Bei 31 % kann auch eine Autismus-Spektrum-Störung auftreten. Die Verhinderung des Auftretens einer konvulsiven SE bei Kindern kann die Langzeitprognose verbessern.

Aktualisiert am: April 2021 - Gutachter : Dr Nicole CHEMALY | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE*

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