Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Accurate gegevens over prevalentie zijn niet makkelijk beschikbaar. De beste schattingen zijn afkomstig van neonatale screeningsonderzoeken die de prevalentie bij de geboorte schatten tussen 1/50.000 en 1/150.000.

Patiënten vertonen een spectrum van manifestaties. Acute, neonatale presentatie wordt gekenmerkt door aanvang in de eerste twee levensweken met braken, insulten, en lethargie, met progressie tot coma. Metabole acidose met verhoogde anion gap is merkbaar bij laboratoriumonderzoek. Hyperammoniëmie kan voorkomen Latere aanvang is relatief aspecifiek, met groeifalen en/of ontwikkelingsachterstand. Patiënten die een vroege acute presentatie overleven, zijn daarna niet te onderscheiden van diegenen met het chronische fenotype. Alle patiënten zijn vatbaar voor intermitterende acute episodes van decompensatie met lichte ziekte. In de kindertijd optredende metabole acidose wordt doorgaans uitgelokt door langdurig vasten, verhoogde inname van eiwitrijk voedsel, of infectie, en kan fataal zijn wanneer onmiddellijke behandeling uitblijft. De typische geur van isovaleriaanzuur kan aanwezig zijn, en lijkt op die van zweetvoeten/lichamelijk zweet. Hoewel ernstige ontwikkelingsachterstand en neurologische restverschijnselen aanwezig zijn bij sommige patiënten, zijn deze waarschijnlijk gerelateerd aan ernstige biochemische presentaties.

Isovaleriaanacidemie (IVA) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen IVD (15q15.1), dat codeert voor het enzym isovaleryl-CoA-dehydrogenase (IVDH); deze mutaties resulteren in accumulatie van isovaleriaanzuur en derivaten ervan. Er werden asymptomatische patiënten met specifieke mutaties gerapporteerd, voornamelijk geïdentificeerd door screening van neonaten.

Indien dit werd geïmplementeerd, gebeurt diagnose door middel van screening van bloedspots van neonaten. Indien neonatale screening niet wordt toegepast, wordt diagnose vermoed in symptomatische individuen op basis van klinisch beeld. Analyse van metabolieten of moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose. Typische metabolieten in urine zijn onder meer verhoogde gehaltes van N‐isovalerylglycine, N‐isovalerylcarnitine en 3‐hydroxyisovaleriaanzuur. Het gehalte van isovalerylcarnitine (''C5-carnitine'') is ook verhoogd in bloed. Organische zuren in urine kunnen normaliseren wanneer een patiënt beter is.

Bij patiënten met acute decompensatie zijn differentiële diagnoses onder meer andere organische acidemieën (waaronder lactaatacidose), defecten van ureumcyclus, en sepsis. Bij screening van neonaten kan ''C5-carnitine'' ook wijzen op deficiëntie van 2-methylbutyryl-CoA-dehydrogenase; analyse van organische zuren in urine en moleculair testen laten toe makkelijk het onderscheid te maken tussen deze twee aandoeningen.

Prenataal genetisch testen is mogelijk wanneer de mutatie van een proband reeds eerder werd geïdentificeerd.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief; erfelijkheidsadvies wordt aangeraden voor getroffen families. Het risico om de ziekte over te dragen bedraagt bij elke zwangerschap 25% wanneer de ouders aangetoonde of obligate dragers zijn.

Levenslange behandeling gebeurt met een eiwitarm dieet. Kinderen die worden gediagnosticeerd met IVA dienen doorverwezen te worden naar een metabool diëtist die het dieet kan aanpassen om normale groei en ontwikkeling te ondersteunen. Suppletie van artificieel proteïne met beperkte hoeveelheid leucine kan vereist zijn. L-carnitine en glycine kunnen voorgeschreven worden om overmaat aan isovaleriaanzuur te klaren. Spoedeisende behandeling op momenten van metabole stress (inclusief ziekte en vasten) gebeurt met een anabool dieet. Reduceren, maar niet elimineren, van natuurlijk eiwit in het dieet gedurende 12-24 uur kan helpen, maar enkel indien bijkomende andere calorieën kunnen toegediend worden om anabolisme te promoten.

De prognose voor patiënten die werden gediagnosticeerd door neonatale screening is zeer goed, met mogelijk normale uitkomst van neurologische ontwikkeling mits gepaste metabole behandeling. Patiënten die zich symptomatisch presenteren hebben mogelijk significante neurologische restverschijnselen, waaronder neurologische ontwikkelingsachterstand, vooral in geval van ernstige acidose en hyperammoniëmie.

Laatste update: oktober 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Jerry VOCKLEY