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Non sono disponibili dati precisi sulla prevalenza della malattia. Le stime, basate sui programmi di screening neonatale, indicano una prevalenza alla nascita di 1/50.000-150.000.

I pazienti si distribuiscono all'interno di un ampio spettro clinico. La forma acuta ad esordio neonatale è caratterizzata da vomito, crisi epilettiche e letargia, che si manifestano nelle prime due settimane di vita e progrediscono verso il coma. Gli esami di laboratorio evidenziano acidosi metabolica con un aumento del gap anionico. I pazienti possono presentare iperammoniemia. La forma ad esordio più tardivo è relativamente aspecifica ed è caratterizzata da ritardo della crescita e/o dello sviluppo. I pazienti che sopravvivono alla forma acuta ad esordio precoce successivamente presentano lo stesso quadro clinico dei pazienti affetti dalla forma cronica. Tutti i pazienti sono predisposti agli episodi acuti intermittenti di scompenso associati alle malattie minori. Di solito l'acidosi metabolica ad esordio infantile è scatenata dal digiuno prolungato, da un aumento dell'assunzione degli alimenti ricchi di proteine o dalle infezioni, e può essere letale se non viene trattata immediatamente. I pazienti possono presentare l'odore caratteristico dell'acido isovalerico, simile a quello del sudore dei piedi/del corpo. Alcuni pazienti presentano ritardo dello sviluppo e sequele neurologiche gravi, probabilmente correlati ad alterazioni biochimiche gravi.

La malattia è causata dalle mutazioni del gene IVD (15q15.1), che codifica l'enzima isovaleril-CoA deidrogenasi (IVDH), che causano un accumulo di acido isovalerico e dei suoi derivati. Sono stati descritti soggetti asintomatici con mutazioni specifiche, individuati per lo più attraverso lo screening neonatale.

La diagnosi si basa sullo screening neonatale sugli strisci di sangue, laddove disponibile. In alternativa, nei soggetti sintomatici, la diagnosi si basa sull'osservazione del quadro clinico. Le analisi molecolari o dei metaboliti confermano la diagnosi. Di solito l'esame delle urine sui metaboliti evidenzia livelli elevati di N-isovalerilglicina, N-isovalerilcarnitina e acido 3-idrossiisovalerico. Gli esami di laboratorio rivelano livelli elevati di isovalerilcarnitina (carnitina C5) nel sangue. Gli acidi organici nelle urine possono normalizzarsi quando un paziente migliora le sue condizioni.

Nei pazienti con scompenso acuto, la diagnosi differenziale si pone con le altre acidemie organiche (compresa l'acidosi lattica), con i difetti del ciclo dell'urea e con la sepsi. Nell'ambito dello screening neonatale, la carnitina C5 può indicare anche un deficit di 2-metilbutirril-CoA deidrogenasi; gli acidi organici nelle urine e le analisi molecolari permettono di differenziare facilmente le due malattie.

La diagnosi genetica prenatale è possibile se è nota la mutazione nel probando.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le famiglie affette. I genitori portatori obbligati hanno una probabilità del 25% di trasmettere la malattia ai figli ad ogni gravidanza.

La presa in carico prevede una dieta a basso contenuto di proteine per tutta la vita. I bambini con diagnosi di IVA devono essere riferiti a un dietista specializzato nelle malattie del metabolismo, per disegnare una dieta personalizzata in grado di supportare una crescita e uno sviluppo normali. Può essere necessaria un'integrazione con proteine artificiali a basso contenuto di leucina. La L-carnitina e la glicina possono essere utili per eliminare l'acido isovalerico in eccesso. Il trattamento di emergenza nei periodi di stress metabolico (compresa la malattia e il digiuno) prevede una dieta anabolizzante. Può essere utile ridurre, ma non eliminare, le proteine naturali dalla dieta per 12-24 ore, solo se è possibile garantire un apporto calorico supplementare in grado di promuovere l'anabolismo.

Nei pazienti diagnosticati attraverso lo screening neonatale la prognosi è eccellente, con uno sviluppo neurologico normale in presenza di un'appropriata gestione metabolica. I pazienti sintomatici possono presentare sequele neurologiche significative, compreso il ritardo dello sviluppo neurologico, soprattutto se l'acidosi e l'iperammoniemia sono gravi.

Ultimo aggiornamento: ottobre 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Jerry VOCKLEY