Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Genaue Daten über die Prävalenz sind nicht verfügbar. Laut Schätzungen aus Studien zum Neugeborenenscreening wird eine Geburtsprävalenz von 1/50.000-150.000 angenommen.

Das Erscheinungsbild der Patienten umfasst ein breites Spektrum. Die akute, neonatale Form manifestiert sich in den ersten zwei Lebenswochen mit Erbrechen, Krampfanfällen und Lethargie, die bis zum Koma fortschreitet. Bei der Laboruntersuchung zeigt sich eine metabolische Azidose mit einer erhöhten Anionenlücke. Eine Hyperammonämie kann auftreten. Der spätere Beginn ist relativ unspezifisch mit Gedeihstörung und/oder Entwicklungsverzögerung. Patienten, die eine frühe akute Form überlebt haben, sind später nicht von Patienten mit einem chronischen Phänotyp zu unterscheiden. Alle Patienten neigen zu intermittierenden akuten Episoden der Dekompensation bei leichten Erkrankungen. Eine metabolische Azidose im Kindesalter wird in der Regel durch längeres Fasten, eine erhöhte Aufnahme von proteinreicher Nahrung oder Infektionen ausgelöst und kann tödlich sein, wenn sie nicht sofort behandelt wird. Der charakteristische Geruch von Isovaleriansäure kann vorhanden sein und ist mit Schweißfüßen/Körperschweiß vergleichbar. Bei einigen Patienten treten schwere Entwicklungsverzögerungen und neurologische Folgeerscheinungen auf, die wahrscheinlich auf die schwerwiegenden biochemischen Störungen zurückzuführen sind.

Die Isovaleriansäure-Azidämie (IVA) wird durch Mutationen im IVD-Gen (15q15.1) verursacht, das für das Enzym Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase (IVDH) kodiert. Die resultierenden Störungen führen zu einer Anhäufung von Isovaleriansäure und ihren Derivaten. Es wurde über asymptomatische Patienten mit spezifischen Mutationen berichtet, die vorwiegend im Rahmen des Neugeborenenscreening identifiziert wurden.

Sofern durchgeführt, erfolgt die Diagnose im Rahmen des Neugeborenenscreenings mittels Trockenblutanalyse. Ansonsten wird die Diagnose bei symptomatischen Personen aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes vermutet. Ein Metaboliten- oder molekulargenetischer Test bestätigt die Diagnose. Zu den charakteristischen Metaboliten im Urin gehören erhöhte Werte von N‐Isovalerylglycin, N‐Isovalerylcarnitin und 3‐Hydroxyisovaleriansäure. Isovalerylcarnitin (''C5-Carnitin'') ist im Blut erhöht. Die organischen Säuren im Urin können sich normalisieren, wenn es einem Patienten besser geht.

Bei akut dekompensierenden Patienten umfasst die Differentialdiagnose andere organische Azidosen (einschließlich Laktatazidose), Harnstoffzyklusdefekte und Sepsis. Beim Screening von Neugeborenen kann C5-Carnitin auch auf einen Mangel an 2-Methylbutyryl-CoA-Dehydrogenase hinweisen; die Analyse der organischen Säuren im Urin ermöglicht eine einfache Unterscheidung zwischen diesen beiden Erkrankungen, ebenso wie Molekulargenetische Untersuchungen.

In Familien mit bekannter krankheitsverursachender Mutation ist eine Pränataldiagnostik möglich.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv; für betroffene Familien wird eine genetische Beratung empfohlen.

Die Behandlung erfolgt lebenslang mit einer eiweißarmen Diät. Kinder, bei denen eine IVA diagnostiziert wurde, sollten von einem Ernährungsberater unterstützt werden, der die Ernährung so anpassen kann, dass ein normales Wachstum und Entwicklung ermöglicht wird. Eine Supplementierung mit künstlichem Protein, das nur wenig Leucin enthält, kann erforderlich sein. L-Carnitin und Glycin können verschrieben werden, um überschüssige Isovaleriansäure abzubauen. Die Notfallbehandlung in Zeiten von Stoffwechselstress (einschließlich Krankheit und Fasten) erfolgt mit einer anabolen Diät. Die Reduzierung, aber nicht die Eliminierung von natürlichem Eiweiß in der Ernährung für 12-24 Stunden kann helfen, aber nur, wenn zusätzliche andere Kalorien zur Förderung des Anabolismus zugeführt werden können.

Die Prognose für Patienten, die durch das Neugeborenen-Screening diagnostiziert werden, ist ausgezeichnet, und bei angemessener Stoffwechseltherapie besteht die Möglichkeit einer normalen neurologischen Entwicklung. Bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, kann es zu erheblichen neurologischen Folgeerscheinungen kommen, einschließlich einer Verzögerung der neurologischen Entwicklung, insbesondere wenn Azidose und Hyperammonämie schwerwiegend sind.

Aktualisiert am: Oktober 2020 - Gutachter : Pr Jerry VOCKLEY