Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

No se dispone de datos precisos sobre la prevalencia. Las estimaciones más precisas provienen de estudios de cribado neonatal que estiman la prevalencia al nacimiento entre 1/50.000-150.000.

Los pacientes se presentan dentro de un amplio espectro. La presentación neonatal aguda se caracteriza por el inicio en las dos primeras semanas de vida de vómitos, crisis epilépticas y letargia, progresando a coma. La acidosis metabólica con aumento de anion gap es evidente en la evaluación bioquímica. Puede haber hiperamonemia. El inicio tardío es relativamente inespecífico con fallo de medro y/o retraso psicomotor. Los pacientes que sobreviven a una presentación aguda temprana son posteriormente indistinguibles de aquellos que presentan el fenotipo crónico. Todos los pacientes son propensos a episodios agudos intermitentes de descompensación con enfermedades leves. La acidosis metabólica de inicio en la infancia suele producirse por un ayuno prolongado, un aumento de la ingesta de alimentos ricos en proteínas o infecciones, pudiendo ser letal en ausencia de un tratamiento inmediato. Puede presentarse el característico olor del ácido isovalérico, similar al de ''pies sudados'' /sudor corporal. Aunque en algunos pacientes se describe un grave retraso del desarrollo psicomotor y secuelas neurológicas, es probable que estén asociadas a las presentaciones bioquímicas graves.

La acidemia isovalérica (AVI) está causada por mutaciones en el gen IVD (15q15.1) que codifica la enzima isovaleril-CoA deshidrogenasa (IVDH), resultando en la acumulación de ácido isovalérico y sus derivados. Se han descrito pacientes asintomáticos con mutaciones específicas, especialmente cuando se identificaron a través del cribado neonatal.

En los casos en que esta implementado el diagnóstico se realiza a través de un cribado neonatal en sangre impregnada en papel. Mientras que en individuos sintomáticos, el diagnóstico se sospecha en base a la presentación clínica. Las pruebas genéticas o de metabolitos confirman el diagnóstico. Los metabolitos característicos de la orina incluyen la N-isovalerilglicina, la N-isovalerilcarnitina y el ácido 3-hidroxiisovalérico. La isovalerilcarnitina ("C5-carnitina") presenta unos niveles elevados en sangre. Los ácidos orgánicos en la orina pueden normalizarse cuando el paciente se encuentra en buen estado de salud.

En los pacientes con una descompensación aguda, el diagnóstico diferencial incluye otras acidemias orgánicas (incluyendo la acidosis láctica), defectos del ciclo de la urea y la sepsis. En el cribado neonatal, la "C5-carnitina" también puede indicar una deficiencia de 2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa; los ácidos orgánicos en orina permiten diferenciar fácilmente ambos trastornos, al igual que las pruebas moleculares.

Las pruebas genéticas prenatales son posibles cuando la mutación ha sido identificada previamente en un probando.

El patrón de herencia es autosómico recesivo; por lo que se recomienda proporcionar asesoramiento genético a las familias afectadas. El riesgo de transmisión de la enfermedad en cada embarazo es del 25% cuando los padres son portadores confirmados u obligados.

Se requiere un manejo de por vida basado en una dieta baja en proteínas. Los niños diagnosticados con AVI deben ser derivados a un dietista metabólico que pueda adaptar la dieta para favorecer el crecimiento y desarrollo normales. Puede ser necesario la suplementación con proteínas artificiales restringidas en leucina. Se pueden prescribir L-carnitina y glicina para eliminar el exceso de ácido isovalérico. El tratamiento de urgencia en momentos de estrés metabólico (incluyendo enfermedades y ayuno) consiste en una dieta anabólica. La restricción, pero no una eliminación completa, de las proteínas naturales en la dieta durante 12-24 horas puede resultar útil, aunque sólo si es posible administrar otras calorías adicionales para promover el anabolismo.

El pronóstico para los pacientes diagnosticados mediante pruebas de cribado neonatal es excelente, con la posibilidad de un desarrollo neurológico normal con el tratamiento metabólico adecuado. Los pacientes que manifiestan síntomas pueden presentar secuelas neurológicas significativas, incluyendo retraso del neurodesarrollo, especialmente cuando la acidosis y la hiperamonemia son graves.

Última actualización: octubre 2020 - Revisores expertos: Pr Jerry VOCKLEY