Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Il est difficile d'obtenir des données précises sur la prévalence. Les estimations les plus précises proviennent des études fondées sur le dépistage néonatal, qui estiment la prévalence entre 1/50 000 et 1/150 000 naissances.

La maladie s'inscrit dans un spectre. La présentation néonatale aiguë se caractérise par l'apparition, dans les deux premières semaines de vie, de vomissements, de convulsions et d'un état léthargique progressant vers un coma. Les examens biologiques révèlent une acidose métabolique avec augmentation du trou anionique. Une hyperammoniémie peut aussi être observée. Les signes d'une présentation plus tardive de la maladie sont relativement non spécifiques, à type de retard de croissance et/ou de développement. Les patients survivant à la présentation aiguë précoce ne peuvent ensuite pas être différenciés de ceux présentant le phénotype chronique. Tous les patients sont susceptibles de développer des épisodes intermittents de décompensation aiguë, ainsi que des maladies mineures. L'acidose métabolique à début infantile se déclare généralement après une période prolongée de jeûne, suite à un apport accru en protéines ou après certaines infections. Elle peut être létale en l'absence de traitement immédiat. L'odeur caractéristique de l'acide isovalérique peut être présente (similaire à l'odeur de pieds moites/sueur corporelle). Un retard de développement sévère et des séquelles neurologiques sont observés chez certains patients, mais ces cas sont probablement liés à des éléments biochimiques indicateurs de gravité.

L'acidémie isovalérique (IVA) est due à des mutations du gène IVD (15q15.1), codant pour l'enzyme isovaléryl-CoA déshydrogénase (IVDH), qui entraînent une accumulation d'acide isovalérique et de ses dérivés. Des mutations spécifiques ont été identifiées chez des patients asymptomatiques, notamment lors du dépistage néonatal.

Le diagnostic est établi, le cas échéant, par analyse de goutte de sang séché chez le nouveau-né. Chez les patients symptomatiques, le diagnostic est suspecté devant la présentation clinique. Il est étayé par le dépistage des métabolites et l'analyse génétique moléculaire. Les métabolites urinaires caractéristiques comprennent N‐isovalérylglycine, N‐isovalérylcarnitine et acide 3-hydroxyisovalérique, dont les taux sont élevés. Le taux sanguin d'isovalérylcarnitine (« C5-carnitine ») est élevé. Les taux d'acide organique dans les urines peuvent se normaliser lorsque l'état du patient s'améliore.

Chez les patients présentant une décompensation aiguë, le diagnostic différentiel vise à écarter les autres acidémies organiques (dont l'acidose lactique), les anomalies du cycle de l'urée et le sepsis. Lors du dépistage néonatal, la présence de la « C5-carnitine » peut aussi indiquer un déficit en 2-méthylbutyryl-CoA déshydrogénase. Le dosage des acides organiques urinaires permet rapidement de différencier les deux maladies, tout comme l'analyse moléculaire.

Le dépistage génétique prénatal est possible lorsque la mutation a déjà été identifiée chez un proband.

Le mode de transmission est autosomique récessif, ainsi le conseil génétique est recommandé aux familles concernées. Le risque de transmission de la maladie à chaque grossesse est de 25 % lorsque les parents sont des porteurs confirmés ou obligatoires.

Une prise en charge à vie, reposant sur un régime faible en protéines, est nécessaire. Les enfants recevant un diagnostic d'IVA doivent être adressés à un diététicien spécialisé en maladies métaboliques, qui pourra adapter le régime alimentaire afin de favoriser la croissance et le développement de l'enfant. Des compléments alimentaires à base de protéines artificielles faibles en leucine peuvent être nécessaires. La L-carnitine et la glycine peuvent être prescrites pour éliminer l'excès d'acide isovalérique. Le traitement d'urgence en cas de stress métabolique (maladie et jeûne) repose sur un régime anabolique. La réduction, sans élimination complète, des protéines naturelles du régime alimentaire pendant 12 à 24 heures peut aider, mais uniquement en cas d'apport de calories supplémentaires afin d'accélérer l'anabolisme.

Le pronostic des patients diagnostiqués lors du dépistage néonatal est excellent, le développement neurologique pouvant être normal en cas de prise en charge métabolique appropriée. Les patients symptomatiques peuvent conserver d'importantes séquelles neurologiques, dont un retard de développement neurologique, notamment si l'acidose et l'hyperammoniémie sont sévères.

Dernière mise à jour : octobre 2020 - Editeur(s) expert(s) : Pr Jerry VOCKLEY