Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Wereldwijd bedraagt de gemiddelde prevalentie bij de geboorte ongeveer 1/15.000, maar ziekte van Fabry is een ondergediagnosticeerde aandoening en de frequentie ligt mogelijk hoger.

Het klinische beeld vormt een breed spectrum, gaande van milde gevallen bij sommige heterozygote vrouwen, tot ernstige gevallen bij hemizygote mannen getroffen door de klassieke vorm zonder resterende activiteit van alfa-galactosidase A. De klassieke vorm treedt doorgaans op in de kindertijd en kan alle typische neurologische, cutane, renale, cardiovasculaire, cochleovestibulaire en cerebrovasculaire verschijnselen van de ziekte vertonen. Vrouwelijke patiënten kunnen zeer milde tot ernstige symptomen hebben. Pijn is een gangbaar vroeg symptoom (chronische pijn gekenmerkt door brandende en tintelende paresthesie en soms episodische crises) maar kan afnemen in de volwassenheid. Anhidrose of hypohidrose kan voorkomen en intolerantie voor hitte en inspanning veroorzaken. Andere verschijnselen zijn onder meer angiokeratoom, cornea-afzetting, tinnitus, gehoorverlies, vermoeidheid, cardiale en cerebrovasculaire afwijkingen (hypertrofie van linkerventrikel, aritmie), dyspneu, en chronische nierziekte. De later optredende vorm start in de volwassenheid, en in dergelijke gevallen is betrokkenheid van hart het overheersende kenmerk.

Ziekte van Fabry is een aandoening van metabolisme van glycosfingolipiden veroorzaakt door functionele deficiëntie van lysosomaal alfa-galactosidase door pathogene varianten in het gen GLA (Xq21.3-q22). Deficiënte activiteit resulteert in accumulatie van globotriaosylceramide (Gb3) en de gedeacyleerde vorm hiervan (lyso-Gb3) in lysosomen, en vermoedelijk lokt dit vervolgens een opeenvolging van cellulaire gebeurtenissen uit.

Definitieve diagnose is gebaseerd op laboratoriumonderzoek met demonstratie van opmerkelijke enzymdeficiëntie bij hemizygote mannen en identificatie van een pathogene variant in GLA. Enzymanalyse kan soms helpen om heterozygoten te detecteren, maar is vaak onduidelijk door inactivatie van X-chromosoom, waardoor moleculair testen (genotypering van GLA ) verplicht is bij vrouwen.

In de kindertijd dienen andere mogelijke oorzaken van pijn, zoals reumatoïde artritis en groeipijnen, uitgesloten te worden. In de volwassenheid worden multipele sclerose en prikkelbaredarmsyndroom (IBS) soms in overweging genomen.

Prenatale diagnose is beschikbaar door middel van DNA-analyse van chorionvilli of gekweekte amnioncellen, maar wordt om ethische redenen enkel overwogen voor mannelijke foetussen (na niet-invasief prenataal testen voor foetale geslachtsbepaling). Pre-implantatie genetische diagnose is mogelijk

Het overervingspatroon is X-gebonden. Het bestaan van atypische, later optredende varianten en de beschikbaarheid van specifieke therapieën voor ziekte van Fabry dienen in beschouwing genomen te worden bij het geven van erfelijkheidsadvies.

Sinds 2001 is er een behandeling beschikbaar die specifiek is voor de ziekte (enzymvervangingstherapie met gebruik van in vitro ontwikkeld alfa-galactosidase A), en meta-analyses van de doeltreffendheid op lange termijn doen een veelbelovende uitkomst vermoeden. Na recente klinische studies werd enzymverbeteringstherapie met een farmacologisch chaperon goedgekeurd voor patiënten met vatbare varianten van GLA. Enzymvervangingstherapie met enzym verkregen uit planten, substraatreductietherapie (SRT) en gentherapie met gebruik van adeno-geassocieerde virale vectoren worden momenteel onderzocht in klinische studies. Conventioneel ziektebeheer bestaat uit pijnverlichting met analgetica, bescherming van nier (remmers van angiotensine-converterend enzym of antagonisten van angiotensinereceptor), antiaritmica, pacemaker of implanteerbare cardioverter-defibrillator, dialyse, en niertransplantatie.

Met het ouder worden ontstaat progressieve beschadiging van weefsels, wat leidt tot orgaanfalen. Terminaal nierfalen en levensbedreigende cardiovasculaire of cerebrovasculaire complicaties beperken de levensverwachting van onbehandelde mannen en vrouwen in vergelijking met de algemene populatie.

Laatste update: maart 2022 - Deskundige recensent(en): Pr. Dominique GERMAIN