Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

Mundialmente, a prevalência média ao nascimento é de aproximadamente 1/15.000, mas a doença Fabry é uma condição clínica subdiagnosticada e a frequência poderá ser maior.

O quadro clínico abrange um amplo espectro de manifestações, variando desde situações clínicas ligeiras em situações de heterozigotia a casos graves em individuos masculinos hemizigotos afetados com a forma clássica, sem atividade residual de alfa-galactosidase A. A forma clássica geralmente tem início na infância e poderá apresentar todos os sinais neurológicos, cutâneos, renais, cardiovasculares, cócleo-vestibulares e cerebrovasculares característicos da doença. No feminino podem apresentar sintomas muito leves a graves. A dor é um sintoma precoce comum (dor crónica caracterizada por parestesia em queimadura e dormência e crises episódicas ocasionais), mas pode diminuir na idade adulta. Pode ocorrer anidrose ou hipoidrose, causando intolerância ao calor e ao exercício. Outros sinais incluem angioqueratoma, depósitos na córnea, zumbido, perda auditiva, fadiga, anomalias cardíacas e cerebrovasculares (hipertrofia ventricular esquerda, arritmia), dispneia e doença renal crónica. A forma de início tardio inicia-se na idade adulta e, nesses casos, o envolvimento cardíaco é a característica predominante.

A doença Fabry é um distúrbio do metabolismo dos glicoesfingolipídios causado pela deficiência funcional da alfa-galactosidase lisossomal devido a variantes patogénicas no gene GLA (Xq21.3-q22). A atividade deficiente resulta no acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) e sua forma desacilada, liso-Gb3, nos lisossomas, que aparentemente desencadeam uma cascata de eventos celulares.

O diagnóstico laboratorial definitivo envolve a identificação da deficiência enzimática acentuada em individuos masculinos hemizigotos e a identificação de uma variante patogénica em GLA. A análise enzimática pode ocasionalmente ajudar a detetar heterozigotos, mas muitas vezes é inconclusiva devido à inativação do cromossoma X, sendo mandatório o teste molecular (genotipagem GLA) em individuos femininos.

Na infância, outras possíveis causas de dor, como artrite reumatóide e ''dores de crescimento'', devem ser descartadas. Na idade adulta, a esclerose múltipla e a síndrome do intestino irritável (SII) são ocasionalmente consideradas na apreciação diagnóstica.

O diagnóstico pré-natal, disponível através de testes de ADN em amostra de vilosidades coriónicas ou de células amnióticas cultivadas, é, por razões éticas, apenas considerado em fetos masculinos (após testes pré-natais não invasivos para determinação do sexo fetal). O diagnóstico genético pré-implantação é possível.

A hereditariedade é ligada ao X. A existência de variantes atípicas e de início tardio e a disponibilidade de terapias específicas para a doença Fabry devem ser consideradas no aconselhamento genético.

Uma opção terapêutica específica para a doença (terapia de substituição enzimática utilizando alfa-galactosidase A manipulada in vitro) está disponível desde 2001 e meta-análises da sua eficácia a longo prazo sugerem resultados promissores. O aprimoramento enzimático com um auxiliar farmacológico foi aprovado em doentes com variantes susceptíveis em GLA após ensaios clínicos recentes. A terapia de reposição enzimática derivada de plantas, a terapia de redução de substrato (SRT) e a terapia genética utilizando vetores virais adeno-associados estão atualmente sob investigação em ensaios clínicos. O seguimento convencional consiste no alívio da dor com analgésicos, nefroproteção (inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos recetores de angiotensina), antiarrítmicos, pacemaker ou cardioversor desfibrilador implantável, diálise e transplante renal.

Com o evoluir da idade, desenvolvem-se danos progressivos nos tecidos, levando à falência de órgãos. A doença renal em fase terminal e as complicações cardiovasculares ou cerebrovasculares potencialmente fatais limitam a esperança de vida em ambas aos casos (masculino e feminino) não tratados em comparação com a população em geral.

Atualizado em: março 2022 - Editor(es) Prof Dominique GERMAIN