Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Weltweit liegt die durchschnittliche Prävalenz bei der Geburt bei etwa 1/15.000, aber das Fabry-Syndrom ist eine unterdiagnostizierte Krankheit und die Häufigkeit könnte höher sein.

Das klinische Bild umfasst ein breites Spektrum von leichten Fällen bei einigen heterozygoten Frauen bis zu schweren Fällen bei klassisch betroffenen hemizygoten Männern ohne Restaktivität der Alpha-Galaktosidase A. Die klassische Form beginnt typischerweise in der Kindheit und kann alle charakteristischen neurologischen, kutanen, renalen, kardiovaskulären, cochleovestibulären und zerebrovaskulären Zeichen der Krankheit aufweisen. Weibliche Patienten können sehr leichte bis schwere Symptome aufweisen. Schmerzen sind ein häufiges Frühsymptom (chronische Schmerzen, die durch brennende und kribbelnde Parästhesien und gelegentliche episodische Attacken gekennzeichnet sind), können aber im Erwachsenenalter nachlassen. Es kann eine Anhidrose oder Hypohidrose auftreten, die zu einer Unverträglichkeit von Wärme und Bewegung führt. Weitere Anzeichen sind Angiokeratome, Hornhautablagerungen, Tinnitus, Hörverlust, Müdigkeit, kardiale und zerebrovaskuläre Anomalien (linksventrikuläre Hypertrophie, Arrhythmien), Atemnot und chronische Nierenerkrankungen. Die späte Form beginnt im Erwachsenenalter, und in diesen Fällen ist die kardiale Beteiligung das vorherrschende Merkmal.

Morbus Fabry ist eine Störung des Glykosphingolipid-Stoffwechsels, die durch einen Funktionsmangel der lysosomalen Alpha-Galaktosidase aufgrund pathogener Varianten im GLA-Gen (Xq21.3-q22) verursacht wird. Die mangelhafte Aktivität führt zu einer Anhäufung von Globotriaosylceramid (Gb3) und seiner deacylierten Form, Lyso-Gb3, in den Lysosomen, die dann vermutlich eine Kaskade von zellulären Ereignissen auslöst.

Die endgültige Labordiagnose erfordert den Nachweis eines ausgeprägten Enzymmangels bei hemizygoten Männern und die Identifizierung einer pathogenen Variante im GLA-Gen. Die Enzymanalyse kann gelegentlich zum Nachweis von Heterozygoten beitragen, ist aber aufgrund der X-chromosomalen Inaktivierung oft nicht aussagekräftig, so dass molekulargenetische Tests (GLA-Genotypisierung) bei Frauen obligatorisch sind.

Im Kindesalter müssen andere mögliche Schmerzursachen wie rheumatoide Arthritis und "Wachstumsschmerzen" ausgeschlossen werden. Im Erwachsenenalter werden gelegentlich Multiple Sklerose und das Reizdarmsyndrom (IBS) in Betracht gezogen.

Die vorgeburtliche Diagnose (aus ethischen Gründen nur im männlichen Geschlecht) ist durch Bestimmung der Enzymaktivität oder durch DNA-Analyse in Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen möglich.

Das Vererbungsmuster ist X-chromosomal. Die Existenz atypischer, später auftretender Varianten und die Verfügbarkeit spezifischer Therapien für das Fabry-Syndrom sollten bei der genetischen Beratung berücksichtigt werden.

Eine krankheitsspezifische Therapieoption (Enzymersatztherapie mit in vitro hergestellter Alpha-Galaktosidase A) steht seit 2001 zur Verfügung, und Meta-Analysen ihrer langfristigen Wirksamkeit lassen auf vielversprechende Ergebnisse schließen. Die Enzymverstärkung mit einem pharmakologischen Chaperon ist nach jüngsten klinischen Studien für Patienten mit amenablen GLA-Varianten zugelassen. Die Enzymersatztherapie auf pflanzlicher Basis, die Substratreduktionstherapie (SRT) und die Gentherapie mit adeno-assoziierten viralen Vektoren werden derzeit in klinischen Studien untersucht. Die konventionelle Behandlung besteht aus Schmerzlinderung mit Analgetika, Nephroprotektion (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker), Antiarrhythmika, Schrittmacher oder implantierbarem Kardioverter-Defibrillator, Dialyse und Nierentransplantation.

Mit zunehmendem Alter kommt es zu fortschreitenden Gewebeschäden, die zu Organversagen führen. Nierenerkrankungen im Endstadium und lebensbedrohliche kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Komplikationen begrenzen die Lebenserwartung von unbehandelten Männern und Frauen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung

Aktualisiert am: März 2022 - Gutachter : Pr Dominique GERMAIN