Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Progressieve myoclonusepilepsie type 1 (PME1) heeft de hoogste incidentie van alle vormen van progressieve myoclonusepilepsie, en een prevalentie die volgens rapporten hoger ligt in bepaalde geografische gebieden (Finland, Italië, Tunesië, Algerije, Marokko, en Réunion). De prevalentie in Finland wordt geschat op 1/50.000. De aandoening wordt wereldwijd herkend, maar lijkt ondergediagnosticeerd. Beide geslachten worden in gelijke mate getroffen.

De eerste symptomen zijn stimulusgevoelige myoclonus, en tonisch-clonische epileptische insulten die verschijnen op een leeftijd tussen 6-15 jaar. Snelle behandeling van myoclonische insulten kan gegeneraliseerde tonisch-clonische insulten (GTCS) voorkomen. Patiënten ontwikkelen geleidelijk bijkomende neurologische symptomen, waaronder ataxie, dysartrie, intentietremor, en verminderde coördinatie. Depressie is gangbaar. Cognitieve prestaties liggen meestal binnen het normale bereik. Patiënten kunnen echter ondermaats presteren op testen die afhangen van motorische functies. De tonisch-clonische insulten worden goed onder controle gehouden door anti-epileptica, maar de myoclonische schokbewegingen zijn progressief, worden geactiveerd door actie, zijn resistent voor behandeling, en kunnen ernstig invaliderend zijn.

De meerderheid van de gevallen is te wijten aan homozygote expansie van een onstabiele dodecameer-herhaling (doorgaans 30 tot 125 herhalingen) in de promotor van het gen CSTB (21q22.3), wat resulteert in het klassieke fenotype. Bij een minderheid van de patiënten komt de expansie van de dodecameer-herhaling voor als samengesteld heterozygote vorm met een mutatie in de coderende regio van CSTB. Het klinische fenotype is het gevolg van partieel functieverlies van CSTB.

Diagnose wordt vermoed op basis van elektro-encefalografie die lichtgevoeligheid bij aanvang aantoont, en detectie van actiemyoclonus door middel van polygrafie. Diagnose wordt bevestigd door gericht moleculair genetisch testen van de dodecameer-expansie in CSTB. Wanneer heterozygositeit voor de dodecameer-expansie wordt aangetroffen bij een getroffen individu, is het gebruikelijk om met behulp van moleculair genetisch testen te zoeken naar andere pathogene varianten van CSTB, hetzij door gerichte analyse van een bredere groep pathogene varianten, hetzij door sequentieanalyse.

De initiële symptomen kunnen zo mild zijn dat diagnose van juveniele myoclonusepilepsie gesteld wordt, en de verschijnselen van PME1 worden mogelijk pas duidelijk merkbaar naarmate de ziekte evolueert. Differentiële diagnoses zijn onder meer andere vormen van PME met behoud van cognitie, zoals bijvoorbeeld PRICKLE1- en SCARB2-gerelateerde PME, die werden geïdentificeerd bij enkele families met een gelijkaardig klinisch fenotype.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan koppels die risico lopen (beide individuen zijn drager van een causale mutatie van de ziekte) om hen te informeren over het risico van 25% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap. Presymptomatisch testen wordt niet aangeraden.

Anti-epileptische en anti-myoclonische interventies bestaan uit onder meer valproaat, clonazepam, piracetam (deze laatste enkel voor myoclonus), levetiracetam, brivaracetam, perampanel, topiramaat, en zonisamide. Fenytoïne en fosfenytoïne dienen vermeden te worden, aangezien deze schadelijke neurologische bijwerkingen uitlokken. Ook andere remmers van natriumkanalen, zoals carbamazepine, mogen niet gebruikt worden, aangezien ze in negatieve zin bijdragen aan myoclonische insulten.

Het ziekteverloop is progressief, met opmerkelijke variatie tussen individuen, en meestal met myoclonus als meest invaliderende symptoom. Een derde van de patiënten krijgt te kampen met ernstige beperkingen, wordt afhankelijk van een rolstoel, of is zelfs niet in staat zelfstandig te eten. Anderzijds zijn sommige patiënten in staat volledig autonoom te leven. Dankzij moderne medische zorg zijn de overlevingspercentages vergelijkbaar met controlegroepen tot de leeftijd van jaar, maar minder gunstig op langere termijn. Overlijden is meestal het gevolg van respiratoire infecties. Samengesteld heterozygote mutaties zijn geassocieerd met een ernstiger fenotype dan homozygote expansies van dodecameer-herhalingen.

Laatste update: september 2021 - Deskundige recensent(en): Dr. Tiziana GRANATA | EpiCARE* - Pr. Reetta KÄLVIÄINEN | EpiCARE* - Pr. Rima NABBOUT | EpiCARE*

* Europese referentienetwerken