Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden net iets minder dan 100 sporadische en familiale gevallen gerapporteerd.

De eerste klinische manifestaties verschijnen doorgaans op een leeftijd tussen 10 en 40 jaar (meestal voor de leeftijd van 20 jaar). De symptomen zijn progressief, en het klinische beeld wordt gedomineerd door ernstige gastro-intestinale stoornissen (krampen, braken, diarree, intestinale pseudo-obstructie, dysfagie en gastroparese) door abnormale darmmotiliteit. Gastro-intestinale stoornissen evolueren geleidelijk naar chronische pseudo-obstructie, wat leidt tot cachexie. Neurologische betrokkenheid omvat chronische progressieve oftalmoplegie met of zonder ptosis, en sensorimotorische perifere neuropathie. Beeldvorming van grote hersenen toont vaak subklinische leukodystrofie. Doofheid, pigmentretinopathie, en betrokkenheid van cerebellum zijn minder frequente bevindingen, en zijn geen definiërende kenmerken van het syndroom. Patiënten zijn meestal dun en klein van gestalte. Morfologische studies van spier tonen aanwezigheid een geringe hoeveelheid spiervezels met mitochondriale proliferatie ('ragged red fibers') of deficiëntie van cytochroom-c-oxidase.

MNGIE-syndroom wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd, en wordt veroorzaakt door mutaties in het gen TYMP (22q13.32-qter), dat codeert voor een proteïne betrokken bij fosforylatie van thymidine. Deze mutaties leiden tot volledige opheffing van enzymactiviteit, accumulatie van thymidine en deoxyuridine in lichaamsvloeistoffen en weefsels, en ongebalanceerde replicatie en herstel van mitochondriaal DNA met meerdere deleties en soms partiële depletie tot gevolg.

Diagnose is gebaseerd op meting van activiteit van thymidinefosforylase in leukocyten (afwezigheid van activiteit bij symptomatische individuen en verminderde activiteit bij asymptomatische heterozygote individuen), en op genetische analyse.

Differentiële diagnoses zijn onder meer gelijkaardige aandoeningen met fenotypes die overlappen met MNGIE en MELAS, MERRF of progressieve externe oftalmoplegie (PEO), bijvoorbeeld patiënten met uitgesproken gastro-intestinale symptomen en genetische veranderingen, hetzij van mitochondriaal DNA (zoals het gen MT-TL1 of MT-TK met de m.3243A>G "MELAS"-mutatie of de m.8313G>A "MERRF"-mutatie) hetzij van het nucleaire gen POLG dat codeert voor DNA-polymerase-gamma (verantwoordelijk voor replicatie van mitochondriaal DNA en geïmpliceerd in PEO).

Ziektebeheer is hoofdzakelijk symptomatisch, met behandeling van chronische intestinale pseudo-obstructie. Verwijdering van thymidine en deoxyguanosine lijkt een doeltreffende benadering te zijn. Hemodialyse is echter geen effectieve behandeling vanwege de snelle hernieuwde accumulatie van verbindingen tussen sessies. Transplantatie van beenmerg werd bij enkele patiënten uitgevoerd, met veelbelovende resultaten (stabilisatie van het ziekteverloop).

De prognose is ongunstig vanwege de ernst van betrokkenheid van spijsverteringsstelsel, met infecties en nood aan permanente parenterale voeding.

Laatste update: november 2009 - Deskundige recensent(en): Dr. Anne LOMBES