Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

Até ao momento foram descritos quase 100 casos esporádicos e familiares.

As primeiras manifestações clínicas aparecem geralmente entre os 10 e os 40 anos de idade (na maioria das vezes antes dos 20 anos de idade). Os sintomas são progressivos e o quadro clínico é dominado por manifestações gastrointestinais graves (cólicas, vómitos, diarreia, pseudo-obstrução intestinal, disfagia e gastroparesia) por motilidade intestinal anormal. As manifestações gastrointestinais progridem gradualmente para pseudo-obstrução crónica levando a caquexia. O envolvimento neurológico inclui oftalmoplegia progressiva crónica com ou sem ptose, e neuropatia periférica sensitivo-motora. A imagiologia cerebral revela frequentememente leucodistrofia subclínica. Surdez, retinopatia pigmentar e envolvimento cerebelar são achados menos frequentes e não são características chave da síndrome. Os doentes são normalmente magros e têm baixa estatura. Estudos morfológicos dos músculos revelam a presença de uma baixa proporção de fibras musculares com proliferação mitocondrial (fibras vermelhas rasgadas) ou deficiência da citocromo C oxidase.

A síndrome MNGIE é herdada de forma autossómica recessiva e é causada por mutações no gene TYMP (22q13.32-qter), que codifica uma proteína envolvida na fosforilação da timidina. Estas mutações levam à abolição total da actividade enzimática, acumulação de timidina e deoxiuridina nos fluidos corporais e tecidos, e replicação e reparação desequilibradas do DNA mitocondrial levando a múltiplas delecções e por vezes a deplecção parcial.

O diagnóstico é baseado na quantificação da actividade da timidina fosforilase nos leucócitos (ausência de actividade nos indivíduos sintomáticos e actividade reduzida nos indivíduos heterozigóticos assintomáticos), e na análise genética.

O diagnóstico diferencial inclui patologias semelhantes com fenótipos que se sobrepõem entre MNGIE e MELAS, MERRF ou oftalmoplegia progressiva externa (PEO; ver estes termos), por exemplo doentes com sintomas gastrointestinais proeminentes e alterações genéticas quer no DNA mitocondrial (como nos genes MT-TL1 ou MT-TK com a mutação de ''MELAS'' m.3243A>G ou a mutação de ''MERRF'' m.8313G>A) ou no gene nuclear POLG que codifica a DNA polimerase gama (responsável pela replicação do DNA mitocondrial e implicada na PEO).

O tratamento é principalmente sintomático, envolvendo o tratamento da pseudo-obstrução intestinal crónica. A eliminação da timidina e da deoxiguanosina parece ser uma abordagem eficaz. Contudo, a hemodiálise não é um tratamento eficaz devido à rápida re-acumulação de compostos entre sessões. O transplante de medula óssea foi realizado em alguns doentes com resultados promissores (estabilização do curso da doença).

O prognóstico é desfavorável devido à gravidade do envolvimento digestivo com infecções e necessidade de nutrição parentérica permanente.

Atualizado em: novembro 2009 - Editor(es) Dr Anne LOMBES