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La sindrome da encefalomiopatia mioneurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) è caratterizzata dall'associazione tra alterata motilità gastrointestinale, neuropatia periferica, oftalmoplegia esterna progressiva cronica e leucoencefalopatia. Sono stati descritti poco meno di 100 casi sporadici e familiari. I primi segni clinici di solito compaiono tra i 10 e i 40 anni (molto spesso prima dei 20 anni). I sintomi sono progressivi e il quadro clinico è contraddistinto da gravi disturbi gastrointestinali (crampi, vomito, diarrea, pseudo-ostruzione intestinale, disfagia e gastroparesi), secondari a difetti della motilità intestinale. I disturbi gastrointestinali evolvono gradualmente verso la pseudo-ostruzione, che esita in uno stato cachettico. Il coinvolgimento neurologico comprende l'oftalmoplegia progressiva cronica con o senza ptosi e la neuropatia sensitivo-motoria periferica. La sordità, la retinite pigmentosa e il coinvolgimento cerebellare sono meno frequenti e non sono evocativi della sindrome. I pazienti di solito sono magri e di bassa statura. L'esame morfologico dei muscoli rivela la presenza di una piccola porzione di fibre muscolari con proliferazione mitocondriale (fibre rosse stracciate) o un deficit della citocromo C ossidasi. La sindrome MNGIE è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta alle mutazioni del gene TYMP (22q13.32-qter), che codifica per una proteina implicata nella fosforilazione della timidina. Queste mutazioni causano l'assenza completa dell'attività enzimatica, l'accumulo di timidina e di deossiuridina nei liquidi corporei e nei tessuti, lo squilibrio nella replica e nella riparazione del DNA mitocondriale, che causa delezioni multiple e, a volte, deplezione parziale. La diagnosi si basa sul dosaggio dell'attività della timidina fosforilasi nei leucociti (assenza di attività nei soggetti sintomatici e riduzione di attività nei soggetti asintomatici eterozigoti) e sull'analisi genetica. Le diagnosi differenziali si pongon

o con le malattie che presentano fenotipi sovrapponibili alle sindromi MNGIE e MELAS, la MERRF o oftalmoplegia esterna progressiva (PEO; si vedano questi termini), ad esempio i pazienti che presentano sintomi gastrointestinali significativi e alterazioni genetiche sia del DNA mitocondriale (come i geni MT-TL1 o MT-TK con mutazione 'MELAS' m.3243A>G o mutazione 'MERRF' m.8313G>A), che del gene nucleare POLG, che codifica per la DNA polimerasi gamma (responsabile della replicazione del DNA mitocondriale e implicata nella PEO). La presa in carico è soprattutto sintomatica e prevede il trattamento della pseudo-ostruzione intestinale cronica. La clearance della timidina e della deossiguanosina appare un approccio efficace. L'emodialisi si è dimostrata inefficace, a causa del riaccumulo rapido di composti nell'intervallo tra le sedute. In pochi pazienti è stato effettuato il trapianto del midollo osseo, con risultati promettenti (stabilizzazione del decorso della malattia). La prognosi è sfavorevole a causa della gravità del coinvolgimento digestivo, associato alle infezioni e alla necessità costante di ricorrere all'alimentazione parenterale.